PCSK9-remmers zijn geregistreerd voor de behandeling van volwassenen met primaire hypercholesterolemie (heterozygote familiaire en niet-familiaire) of gemengde dyslipidemie. PCSK9-remmers kunnen worden toegevoegd aan statines en/of andere lipidenverlagers, wanneer deze onvoldoende effect hebben. Patiënten die geen statine kunnen gebruiken, kunnen PCSK9-remmers als monotherapie gebruiken. PCSK9-remmers zijn ook geregistreerd om de kans op hart- en vaatziekten te verlagen bij patiënten met bestaande hart- en vaatziekten (SmPC’s).
Evolocumab is daarnaast geregistreerd voor volwassenen en jongeren vanaf 12 jaar met homozygote familiaire hypercholesterolemie in combinatie met andere lipidenverlagende middelen (SmPC, 2021).
Effectiviteit
Het doel van de behandeling van hypercholesterolemie is het verlagen van het risico op hart- en vaatziekten, zoals myocardinfarcten en beroertes.
Wat is het effect op het risico op hart- en vaatziekten?
Het effect van PCSK9-remmers op het ontwikkelen van hart- en vaatziekten is alleen onderzocht bij patiënten met bestaande hart- en vaatziekten. De belangrijkste studies zijn:
FOURIER: vergelijking van evolocumab met placebo
ODYSSEY Outcomes: vergelijking van alirocumab met placebo
Evolocumab verkleint de kans op cardiovasculaire complicaties in vergelijking met placebo. Cardiovasculaire complicaties zijn cardiovasculaire sterfte, myocardinfarct en beroerte. Het NNT is 74 gedurende twee jaar om een complicatie te voorkomen (Sabatine, 2017).
Alirocumab verkleint eveneens de kans op cardiovasculaire complicaties. Dit zijn cardiovasculaire sterfte, myocardinfarct, instabiele angina pectoris en beroerte. Het NNT is 49 gedurende 4 jaar (Schwarz, 2018).
Wilt u meer weten over de cardiovasculaire effecten van PCSK9-remmers? Lees dan de uitgebreide informatie over cardiovasculaire effecten.
Wat is het effect op het risico op sterfte?
Het effect van PCSK9-remmers op sterfte is vooral onderzocht bij patiënten met bestaande hart- en vaatziekten. De belangrijkste studies zijn:
FOURIER: vergelijking van evolocumab met placebo
ODYSSEY Outcomes: vergelijking van alirocumab met placebo
De sterfte bij gebruikers van evolocumab was vergelijkbaar met die in de placebogroep (Sabatine, 2017). De sterfte bij gebruikers van alirocumab was lager dan bij gebruikers van placebo. De onderzoekers geven aan dat deze uitkomst op toeval kan berusten (Schwarz, 2018).
Wilt u meer weten over de effecten van PCSK9-remmers op sterfte? Lees dan de uitgebreide informatie over cardiovasculaire effecten.
Wat is het effect op het LDL?
Bij primaire hypercholesterolemie en gemengde dyslipidemie verlagen PCSK9-remmers het LDL-cholesterolgehalte met 54% meer dan placebo en met ongeveer 30% meer dan ezetimib (Schmidt, 2017). Het gemiddelde LDL-cholesterolgehalte bij de start van de studie varieerde tussen de 2,6 en 5,1 mmol/l. Het LDL-cholesterolgehalte aan het begin van een studie had geen invloed op de bereikte (relatieve) daling (SmPC’s).
Bij homozygote familiaire hypercholesterolemie verlaagt evolocumab het LDL-cholesterolgehalte met ongeveer 15 tot 32% meer dan placebo (Assessment report evolocumab, 2015).
Veiligheid
Wat is de langetermijnveiligheid?
Er zijn een aantal zorgen over de langetermijnveiligheid:
Het effect van langdurige en sterke verlaging van het LDL-cholesterolgehalte is nog niet bekend (RMP’s).
Voor alirocumab zijn er aanwijzingen in fase-3-studies voor verstoord zicht door cataract bij een sterk verlaagd LDL-cholesterolgehalte (kleiner dan 0,65 mmol/l) (RMP alirocumab, 2015).
Wat is het effect op diabetes mellitus?
In fase-3-studies zijn er geen aanwijzingen voor een verhoogde kans op DM2 bij PCSK9-remmers. Ook hebben PCSK9-remmers geen of een gering effect op het HbA1c. De duur van de studies is echter nog beperkt tot enkele jaren (Sabatine, 2017; Schwarz, 2018).
Wilt u meer weten over de effecten van PCSK9-remmers op DM2? Lees dan de uitgebreide informatie over diabetes mellitus.
Wat is het effect op de cognitie?
Er zijn geen aanwijzingen voor een nadelig effect op de cognitie op de korte termijn (6 tot 24 maanden) (Giugliano, 2017, Khan, 2017, Harvey, 2017). Wilt u meer weten over de effecten van PCSK9-remmers op de cognitie? Lees dan de uitgebreide informatie over cognitie.
Wat zijn belangrijke bijwerkingen?
De meest voorkomende bijwerkingen van PCSK9-remmers zijn infecties van de bovenste luchtwegen (verkoudheid, influenza) en lokale reacties, zoals pijn en roodheid bij de injectieplaats. Deze bijwerkingen komen bij 1 tot 10% van de patiënten voor (SmPC’s). Er zijn geen grote verschillen tussen de PCSK9-remmers in bijwerkingen (Zhang, 2015).
Wat zijn belangrijke contra-indicaties en interacties?
PCSK9-remmers hebben weinig absolute contra-indicaties. De effecten bij patiënten met ernstige nier- en leverfunctiestoornissen zijn onbekend. Er zijn geen relevante interacties met andere geneesmiddelen bekend (SmPC’s).
Richtlijnen
Bij patiënten met een verhoogd LDL-cholesterolgehalte zijn statines de middelen van eerste keus, wanneer medicamenteuze verlaging nodig is. De tweede stap, wanneer een patiënt de streefwaarden niet behaalt, is het voorschrijven van een sterker werkend statine, het verhogen van de dosering statine of het toevoegen van ezetimib. Artsen kunnen PCSK9-remmers overwegen bij patiënten die ondanks optimale orale therapie niet de streefwaarden voor het LDL-cholesterolgehalte halen. Dit geldt alleen voor patiënten met een hoog geschat recidief risico op hart- en vaatziekten (NHG, NIV, NVVC, 2019). Bekijk het Medicijnjournaal voor meer informatie.
De richtlijn Erfelijke dyslipidemie in de tweede en derde lijn adviseert patiënten met familiaire hypercholesterolemie te behandelen met een statine en/of ezetimib. PCSK9-remmers kunnen worden overwogen wanneer een patiënt met deze middelen zijn streefwaarden niet haalt en een zeer hoog cardiovasculair risico heeft (NIV, 2018)
Kosten en vergoeding
Wat zijn de kosten?
PCSK9-remmers kosten ongeveer € 5.500 tot 7.650 per jaar volgens de taxe-prijzen, afhankelijk van de gebruikte sterkte en het doseerinterval. De precieze prijs is niet bekend, omdat het Ministerie van VWS geheime afspraken heeft gemaakt met de fabrikanten over kortingen. Alsnog is de prijs veel hoger dan de prijs van andere cholesterolverlagende middelen:
Statines kosten € 19 tot 100 per jaar.
Ezetimib kost € 73 per jaar.
Wat zijn de vergoedingsvoorwaarden?
Patiënten krijgen PCSK9-remmers alleen onder voorwaarden vergoed:
De patiënt haalt zijn streefwaarden voor LDL-cholesterol niet, ondanks het gebruik van de maximaal verdragen dosering van een statine en ezetimib.
De patiënt heeft een voldoende hoog risico op hart- en vaatziekten.
De patiënt gebruikt naast de PCSK9-remmer ook een statine (mits verdragen) en ezetimib.
Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over vergoeding.
Aandachtspunten bij gebruik
PCSK9-remmers worden subcutaan geïnjecteerd. Dit kan de patiënt zelf doen, na instructie. Patiënten moeten de PCSK9-remmers eens per twee weken of eens per maand gebruiken. Ongeveer twee weken na de eerste injectie kan de voorschrijver het effect van PCSK9-remmers op het LDL-cholesterolgehalte beoordelen.
PCSK9-remmers remmen het enzym PCSK9. PCSK9 bindt aan LDL-receptoren op de lever en stimuleert de absorptie en afbraak van deze receptoren. Alirocumab en evolocumab binden en blokkeren PCSK9 en voorkomen daarmee de afbraak van LDL-receptoren. Hierdoor neemt de lever meer LDL uit de bloedsomloop op, waardoor het LDL-cholesterol-gehalte daalt (SmPC’s).
Toekomstige ontwikkelingen
Begin 2020 is bempedonzuur geregistreerd. Ook een combinatiepreparaat van bempedonzuur en ezetimib is geregistreerd. Beide middelen zijn nog niet verkrijgbaar in Nederland.
Eind 2020 is inclisiran geregistreerd in Europa, maar nog niet in Nederland verkrijgbaar. Mogelijk komt inclisiran in de loop van 2021 in Nederland op de markt (ZIN, 2021).
Zorgverzekeraars vergoeden alirocumab en evolocumab niet in alle gevallen. Alleen patiënten die aan onderstaande voorwaarden voldoen komen in aanmerking voor vergoeding:
De patiënt haalt de streefwaarde voor het LDL-cholesterol niet, ondanks gebruik van een statine in de maximaal verdraagbare dosering en van ezetimib.
De patiënt gebruikt naast de PCSK9-remmer ook een statine en ezetimib. Patiënten met statine-intolerantie gebruiken naast de PCSK9-remmer ezetimib.
De patiënt heeft een voldoende hoog risico op hart- en vaatziekten. Dit zijn patiënten met
familiaire hypercholesterolemie
een doorgemaakt cardiovasculair event en een recidief
DM2 en een doorgemaakt cardiovasculair event
een doorgemaakt cardiovasculair event en statine-intolerantie
NB: bij homozygote familiaire hypercholesterolemie wordt alleen evolocumab vergoed. De patiënt mag bovendien niet LDL-receptor-negatief zijn.
Wat is statine-intolerantie?
Bij statine-intolerantie heeft de patiënt bij ten minste drie verschillende statines, ook in lage doseringen last van statine-geassocieerde spierpijn. De arts moet statine-intolerantie vaststellen aan de hand van de criteria van de EAS en ESC (EAS/ESC, 2015).
Hoe werkt dit in de praktijk?
Naast het recept voor een PCSK9-remmer vult de arts (cardioloog, vasculair internist of kinderarts metabole ziekten) een artsenverklaring in. Een huisarts zal potentiële gebruikers van PCSK9-remmers dus altijd moeten verwijzen naar een specialist. De apotheker controleert of de gegevens kloppen en of de patiënt ezetimib gebruikt. Bij statine-intolerante patiënten moet de apotheker ook controleren of in het verleden drie statines zijn gebruikt. Deze formulieren moeten elke drie jaar worden ingevuld (ZN, 2019).
Cardiovasculaire effecten
PCSK9-remmers zijn geregistreerd op basis van hun effect op het LDL-cholesterolgehalte. Voor beide middelen is in fase-4-onderzoek onderzocht hoe effectief ze zijn in het voorkomen van nieuwe hart- en vaatziekten.
Hoe zijn de onderzoeken opgezet?
Alirocumab is onderzocht in de ODYSSEY Outcomes-studie. Aan deze studie deden 18.924 patiënten mee met een ACS in het afgelopen jaar. Hun LDL-cholesterolgehalte was minimaal 1,8 mmol/l, terwijl ze een statine (in de maximaal verdragen dosering) gebruikten. De deelnemers kregen alirocumab of placebo. De streefwaarde voor het LDL-cholesterolgehalte lag tussen 0,3 en 1,3 mmol/l. Zonodig werd de dosering alirocumab (op een geblindeerde manier) naar boven of naar beneden aangepast. De mediane follow-up was 2,8 jaar (Schwartz, 2018).
Evolocumab is onderzocht in de FOURIER-studie. Aan deze studie deden 27.564 patiënten mee met een myocardinfarct, niet-hemorragische beroerte en/of symptomatisch perifeer arterieel vaatlijden. Daarnaast moesten ze op basis van andere risicofactoren, zoals roken of diabetes mellitus, een verhoogd risico op hart- en vaatziekten hebben. Hun LDL-cholesterolgehalte was minimaal 1,8 mmol/l, terwijl ze een statine (equivalent aan atorvastatine 20 mg of hoger) gebruikten. De deelnemers gebruikten evolocumab of placebo. De mediane follow-up was 26 maanden (Sabatine, 2017).
Wat zijn de resultaten voor alirocumab?
De primaire uitkomstmaat was samengesteld uit cardiovasculaire sterfte, myocardinfarct, beroerte en ziekenhuisopname voor instabiele angina pectoris. Dit primaire eindpunt kwam voor bij 11,1% van de gebruikers van placebo en bij 9,5% van de gebruikers van alirocumab. De HR was 0,85, met een 95%BI van 0,79 tot 0,92. Dit komt overeen met een NNT van 49 patiënten gedurende 4 jaar.
Een van de secundaire uitkomstmaten was samengesteld uit sterfte, myocardinfarct en beroerte. Dit eindpunt kwam voor bij 10,3% van de gebruikers van alirocumab en 11,9% van de gebruikers van placebo. De HR was 0,86, met een 95%BI van 0,79 tot 0,93.
De sterfte door cardiovasculaire oorzaken was niet significant verschillend tussen de placebogroep en de alirocumabgroep. De totale sterfte was lager bij gebruikers van alirocumab (HR=0,85; 95%BI 0,73 tot 0,98). De auteurs geven aan dat dit resultaat alleen hypothese-genererend is. Voor het onderzoek begon hadden zij vastgesteld in welke volgorde de eindpunten getoetst zouden worden. Wanneer een eindpunt geen significant verschil liet zien, dan waren de resultaten van alle volgende eindpunten alleen indicatief. Er mogen dus geen conclusies aan worden verbonden, omdat toeval een rol zou kunnen spelen (Schwartz, 2018).
Wat zijn de resultaten voor evolocumab?
De primaire uitkomstmaat was samengesteld uit cardiovasculaire sterfte, myocardinfarct, beroerte, ziekenhuisopname voor instabiele angina pectoris en coronaire revascularisatie. Dit primaire eindpunt kwam voor bij 11,3% van de gebruikers van placebo en bij 9,8 procent van de gebruikers van evolocumab. De HR was 0,85, met een 95%BI van 0,78 tot 0,93.
Het belangrijkste secundaire eindpunt bestond uit cardiovasculaire sterfte, myocardinfarct en beroerte. Dit eindpunt kwam voor bij 7,4% van de gebruikers van placebo en bij 9,8 procent van de gebruikers van evolocumab. De HR was 0,80, met een 95%BI van 0,73 tot 0,88. Dit komt overeen met een NNT van 74 patiënten gedurende 2 jaar. Vooral het aantal myocardinfarcten was duidelijk lager bij gebruikers van evolocumab ten opzichte van placebo.
De sterfte door cardiovasculaire oorzaken en de totale sterfte waren niet significant verschillend tussen de placebogroep en de evolocumabgroep. De HR voor totale sterfte was 1,07 met een 95% BI van 0,91 tot 1,19 (Sabatine, 2017).
Wat betekent dit voor de dagelijkse praktijk?
PCSK9-remmers verlagen de kans op nieuwe hart- en vaatziekten bij patiënten met een (zeer) hoog risico hierop.
Er moeten tientallen patiënten met een zeer hoog risico op hart- en vaatziekten gedurende 2 tot 4 jaar behandeld worden om één geval van hart- en vaatziekten te voorkomen.
Cognitie
Over het effect van statines op het cognitief functioneren bestaan tegenstrijdige onderzoeken. In enkele fase-3-onderzoeken naar PCSK9-remmers zijn meldingen van neurocognitieve bijwerkingen gedaan. Daarom worden deze effecten nader onderzocht (RMP's, 2015).
Hoe is het effect op cognitie onderzocht?
In de meeste klinische studies zijn de meldingen van cognitieve bijwerkingen als maat voor het effect op de cognitie gebruikt. Ook met vragenlijsten bij gebruikers is het effect van PCSK9-remmers op cognitie onderzocht. Er is één studie (EBBINGHAUS) die gebruik heeft gemaakt van cognitieve testen van de CANTAB. Met deze tests zijn vooral aspecten als strategisch denken, kortetermijngeheugen en concentratie onderzocht. Over andere aspecten van het cognitief functioneren, zoals het langetermijngeheugen is op basis van deze testen niets te zeggen.
Wat is het effect op de uitkomsten van de tests in de EBBINGHAUS-studie?
Deelnemers zijn voor de start van de studiemedicatie (evolocumab of placebo) getest en vervolgens na 24 weken gebruik. De metingen werden jaarlijks herhaald. Uiteindelijk presenteerden de onderzoekers het gemiddelde effect van alle nametingen. In beide groepen waren de verschillen tussen de voor- en nametingen klein. De primaire uitkomstmaat, de spatial working memory-test, kent een score van 4 tot 28, waarbij een lagere score beter is. De uitgangsscore in beide groepen was 17,8. Tijdens het gebruik van placebo daalde de gemiddelde score met 0,29 punten, bij gebruik van evolocumab met 0,21. Dit verschil bleef binnen de grenzen voor non-inferioriteit. Ook bij de andere uitkomstmaten waren de resultaten bij placebo iets beter dan bij evolocumab, echter niet significant (Giugliano, 2017).
Hoe schatten deelnemers aan klinische studies het effect op cognitie zelf in?
Deelnemers aan de FOURIER-studie gaven per item van de Everyday Cognition-vragenlijst aan in hoeverre hun mogelijkheid om bepaalde taken uit te voeren was veranderd gedurende de studie. Voorbeelden van taken die bevraagd zijn waren het onthouden van afspraken, terugvinden van objecten en vooruitdenken. Er was geen significant verschil in uitkomsten tussen gebruikers van evolocumab en van placebo. Van de gebruikers van placebo gaf 3,6% een verslechtering in cognitie aan tegen 3,7% van de gebruikers van evolocumab (p=0,62). De onderzoekers keken ook of er een verband was tussen het bereikte LDL-cholesterolgehalte na vier weken en een verslechtering van cognitie. Ook hier was er geen significant verband te vinden (Gencer, 2020).
Wat is het effect op het aantal meldingen van neurocognitieve bijwerkingen?
Neurocognitieve bijwerkingen zijn bijvoorbeeld delier, verwardheid, cognitieve stoornissen, aandachtstoornissen, dementie en amnesie. In een meta-analyse van 11 studies met alirocumab of evolocumab kwamen neurocognitieve bijwerkingen voor bij 0,8% van de gebruikers van PCSK9-remmers en bij 0,5% in de controlegroepen. Dit verschil was niet significant. Bij het bestuderen van alleen studies met een langere looptijd werd wel een significant verschil gevonden (OR=2,81; 95%BI=1,32 tot 5,99) (Khan, 2017). In deze meta-analyse waren de grote uitkomstenstudies FOURIER en ODYSSEY Outcomes niet opgenomen.
Een meta-analyse van 14 studies naar alirocumab in vergelijking tot placebo of ezetimib vond ook geen significante verschillen. Van de gebruikers van alirocumab meldde 1,0% een neurocognitieve bijwerking. Bij placebo was dit 0,7% en bij ezetimib 0,9% (Harvey, 2017).
In de FOURIER-studie meldden 1,6% van de evolocumabgebruikers en 1,5% van de placebogebruikers een neurocognitieve bijwerking (Sabatine, 2017). In de ODYSSEY Outcomes-studie meldden 1,5% van de alirocumabgebruikers en 1,8% van de placebogebruikers een neurocognitieve bijwerking. Deze verschillen waren niet significant (Schwarz, 2018).
Wat betekent dit voor de dagelijkse praktijk?
Op de korte en middellange termijn lijken PCSK9-remmers geen effect te hebben op de cognitie.
Diabetes mellitus
Van statines is bekend dat ze de kans op het ontwikkelen van DM2 verhogen (Sattar, 2010). Ook hebben mensen met een genetisch bepaalde lage PCSK9-activiteit vaker DM2 dan mensen zonder deze verlaagde activiteit (Schmidt, 2017). Het is de vraag of dit ook geldt voor het gebruiken van PCSK9-remmers.
Wat is het effect op het HbA1c en nuchter glucose?
In meta-analyses zijn tot nu toe tegenstrijdige resultaten zichtbaar. In een meta-analyse steeg het nuchter glucose bij gebruikers van PCSK9-remmers met 0,1 mmol/l meer dan bij gebruikers van placebo. Het HbA1c steeg met 0,34 mmol/mol meer bij gebruikers van PCSK9-remmers dan bij gebruikers van placebo. Deze resultaten zijn sterk beïnvloed door studies met bococizumab (Carvalho, 2017). Deze PCSK9-remmer zal niet op de markt komen. In een andere meta-analyse vonden de onderzoekers een vergelijkbaar effect op het nuchter glucose en de HbA1c voor placebo en de PCSK9-remmers (alirocumab en evolocumab) (Cao, 2018).
Wat is het effect op het ontwikkelen van DM2?
Tot nu toe zijn er geen aanwijzingen dat PCSK9-remmers de kans op het krijgen van DM2 vergroten. Drie meta-analyses vinden geen significant verhoogd risico (Cao, 2018, Carvalho, 2017, Karatasakis, 2017). Ook de grote klinische studies FOURIER en ODYSSEY-Outcomes laten geen significant verhoogd risico zien. In de FOURIER-studie was het risico op nieuw ontwikkelde DM2 bij gebruik van evolocumab niet significant verhoogd ten opzichte van placebo gedurende een gebruik van 3 jaar. De HR was 1,05 (95%BI=0,94 tot 1,17) (Sabatine, 2017). Het vroegtijdig afbreken van deze studie heeft mogelijk tot een te lage power voor het ontdekken van deze bijwerking gezorgd (van Bruggen, 2018). In de ODYSSEY Outcomes-studie ontwikkelden gebruikers van alirocumab ongeveer even vaak DM2 als gebruikers van placebo. Verergering van bestaande DM2 kwam ook in beide groepen ongeveer even vaak voor (Schwarz, 2018).
Meta-analyses die de uitkomstenstudies meewogen laten geen verhoogd risico zien op het ontwikkelen van DM2 bij gebruikers van PCSK9-remmers versus placebo. De risk ratio is 1,00 (95%BI=0,93 tot 1,07) (Khan, 2019) of 0,99 (95%BI=0,92 tot 1,07) (Chiu, 2020).
Welke bronnen zijn er gebruikt?
De informatie hierboven is grotendeels gebaseerd op drie meta-analyses, namelijk van Cao, Carvalho en Karatasakis. Cao et al. includeerden 18 studies met in totaal ruim 26 duizend patiënten zonder DM2. De gebruikte studiemedicatie was alirocumab of evolocumab. In deze meta-analyse werden ook kortdurende studies (van enkele weken) meegenomen. Op deze termijn kan geen effect op het HbA1c worden verwacht. De resultaten zijn voor 87% gebaseerd op de FOURIER-studie (Cao, 2018).
Carvalho et al. includeerden 20 studies met in totaal ruim 68 duizend patiënten. Van de patiënten had 28% al DM2. Alle PCSK9-remmers zijn meegenomen, ook bococizumab, dat niet op de markt zal komen. Van alle geïncludeerde patiënten was 87% afkomstig uit een studie naar juist dit middel. De minimale studieduur was 12 weken (Carvalho, 2017).
Karatasakis et al. includeerden 35 studies met in totaal ruim 45 duizend patiënten. De gebruikte studiemedicatie was alirocumab of evolocumab. In deze meta-analyse werden ook kortdurende studies (van enkele weken) meegenomen. Alleen klinische eindpunten zijn gerapporteerd, er zijn geen gegevens over het glucosemetabolisme. De resultaten zijn voor 94% gebaseerd op de FOURIER-studie (Karatasakis, 2017).
Khan et al. includeerden 12 studies met in totaal bijna 39 duizend patiënten. De gebruikte studiemedicatie was alirocumab of evolocumab. De minimale studieduur was 12 weken. De resultaten berusten grotendeels op de FOURIER-studie en de ODYSSEY-Outcomes-studie (Khan, 2019).
Chiu et al includeerden 8 studies met in totaal 26.887 gebruikers van een PCSK9-remmer en 25.327 in de controlegroepen. De minimale studieduur was 52 weken. De resultaten berusten grotendeels op de FOURIER-studie en de ODYSSEY-Outcomes-studie (Chiu, 2020).
Wat is het belang voor de dagelijkse praktijk?
PCSK9-remmers hebben geen klinisch relevant effect op het glucosemetabolisme.
PCSK9-remmers verhogen de kans op het krijgen van DM2 niet bij een gebruiksduur tot 4 jaar.
Wij gebruiken cookies om informatie over het gebruik van onze website te verzamelen om de inhoud te verbeteren. Door hieronder op “accepteren“ te klikken stem je in met het plaatsen en gebruik van al onze
cookies. Voor meer informatie verwijzen wij je naar ons cookiebeleid.
