Farmacogenetica: het DNA-paspoort voor Medicatie op Maat

Farmacogenetica is de analyse van het DNA waarop medicatie wordt voorgeschreven die het meest geschikt is voor de patiënt: Medicatie op Maat. Gebaseerd op een genetisch profiel. Toekomstmuziek? Niet echt. Diverse laboratoria in Nederland voeren deze testen al uit, waaronder de afdeling Klinische Chemie van het Erasmus MC. Dit wordt gedaan met DNA geïsoleerd uit bloed, maar wat wangslijmvlies voldoet ook prima. Er wordt doorgaans gekeken naar enzymen van het cytochroom P450 systeem (CYPs), omdat 80% van alle geneesmiddelen die wij gebruiken worden afgebroken door deze enzymen. Voor toepassing in de klinische praktijk moesten echter nog wel wat hobbels worden genomen, en regelmatig werd de vraag gesteld: kunnen we straks met ons DNA-paspoort bij de apotheek langs voor medicatie? Want in de hedendaagse praktijk worden tot nu toe doseringen voorgeschreven die er veelal van uitgaan dat iedereen dezelfde enzymactiviteit heeft. Echter, we weten al vele decennia dat dat niet het geval is. En belangrijker: we kunnen de activiteit van een aantal van die enzymen prima voorspellen met behulp van een simpele DNA test!

Nederland voorop

Nederland loopt wat betreft het toepassen van farmacogenetica voorop in de wereld. Niet alleen omdat er 15 laboratoria in ons land zijn die deze testen aanbieden, maar misschien nog belangrijker is dat je met die informatie ook echt iets kunt. Dankzij de KNMP, die in 2005 de werkgroep Farmacogenetica heeft gestart, beschikt iedere apotheker in Nederland over de kennis om geneesmiddelen op basis van DNA informatie voor te schrijven! Dit is vastgelegd in de G-standaard en beschikbaar via de KNMP-Kennisbank. Deze doseringsadviezen zijn evidence-based, en verkregen uit een systematische analyse van de literatuur door 15 experts, waaronder: apothekers, arsten, klinisch genetici en klinisch chemici. Dat betekent dat je in Nederland in principe iedere apotheek kunt binnen lopen met je DNA paspoort voor medicatie, en dan dus medicatie op maat kunt krijgen!

Andere landen in de wereld volgen het Nederlandse voorbeeld. De internationale site www.pharmgkb.org heeft de adviezen van de Nederlandse werkgroep overgenomen (Dutch Pharmacogenetics Working Group: DPWG) en die adviezen worden nu ook internationaal gehanteerd. Dus geen trial and error meer voor de behandeling van patiënten, maar een advies dat past bij het DNA-profiel!

Uptake in de klinische praktijk

Wordt dit nu al overal in Nederland toegepast? Dit blijkt van discipline tot discipline, maar ook van arts tot arts te verschillen. Daar waar er early adopters zijn, blijven er ook altijd kritische vragen. De diverse discussies over het al dan niet toepassen van farmacogenetica zijn nuttig en waardevol. En ja: soms is het moeilijk om je aan te passen aan iets nieuws. Het nadenken over een lab test blijkt niet altijd even simpel. Toch zijn er een aantal bepalingen die inmiddels breed geaccepteerd zijn: analyse van het DPYD voorafgaand aan capecitabine therapie, de HLA-B*5701 test voordat abacavir wordt voorgeschreven bij HIV patiënten en ook de TPMT test voor het gebruik van azathioprine (dermatologie, ziekte van Crohn) of 6-mercaptopurine (ALL patiënten). In totaal werd in het Erasmus MC in 2017 bijna 8,000 testen uitgevoerd. En dat aantal zal naar verwachting in 2018 verdubbelen.

In 2018 zal een richtlijn Farmacogenetica in de Psychiatrie worden opgesteld, onder auspiciën van de FMS. Zorgverzekeraars zijn enthousiast over de mogelijkheden van Farmacogenetica en deze testen worden doorgaans gewoon vergoed. Minister Schippers heeft twee jaar geleden al aangegeven in haar nota ‘Geneesmiddelvisie’ dat een DNA-paspoort voor medicatie een goede manier is om de gezondheidszorg te verbeteren.

Uitdagingen

Zijn er dan geen beren op de weg? Tja, toch wel. Niet iedereen is overtuigd dat farmacogenetica zou moeten worden toegepast. Is er een kosten/baten analyse voorhanden? En zo niet, gaat die er wel komen, want dergelijke studies zijn kostbaar. En een vraag die ook steeds naar voren komt is: hoeveel bewijs is er nu eigenlijk voor het inzetten van farmacogenetica? Een aardige illustratie is het geval van clopidogrel. Deze plaatjesaggregatieremmer, die onder andere wordt voorgeschreven voor patiënten na een myocard infarct, moet in het lichaam geactiveerd worden door het leverenzym CYP2C19. Diverse NEJM en Lancet papers lieten in 2009 zien dat er een verhoogd risico is op overlijden, myocardinfarct of stenttrombose indien je drager bent van een inactief allel voor het CYP2C19 (ongeveer 20% van de populatie) en je een standaard dosering krijgt voorgeschreven. Dit heeft ertoe geleid dat de FDA zelfs een boxed warning in de bijsluiter van clopidogrel heeft gezet: patiënten die het CYP2C19 enzym missen (poor metabolizers) hebben een verhoogd risico op complicaties. Echter, in de daarna verschenen European Society for Cardiology guidelines stond een andere visie: de cardiologen vonden dat “at present, there is insufficient prospective evidence for genotyping for CYP2C19 when prescribing clopidogrel”. Een contraverse, want een overheidsdienst die een waarschuwing bij het geneesmiddel geeft, en een beroepsgroep die de beschikbare gegevens anders lijkt te interpreteren? Het geeft aan dat het hebben van “bewijs’ op zich nog niet altijd voldoende is, en dat de term “voldoende bewijs” erg subjectief kan zijn.

Toekomst

Waar gaan we heen in de komende jaren? Hoe staan we ervoor qua farmacogenetica in 2025? Duidelijk is dat de acceptatie en gebruik van deze testen snel toeneemt. Juist vanwege de toegankelijkheid, de relatief lage kosten en het feit dat er gehandeld kan worden op de verkregen informatie. Rijst de vraag: wanneer zet je dergelijke testen in? Alleen bij bijwerkingen? Bij start van bijvoorbeeld antidepressiva? Of wordt het bijvoorbeeld niet tijd om een DNA-paspoort voor medicatie te laten maken direct bij de geboorte? Uit de hielprik bijvoorbeeld. Zelf ben ik nog wat voorzichtig bij dat denkbeeld. Maar aan de andere kant: waarom niet? Want juist kinderen zijn kwetsbaar. En bij het voorschrijven van medicatie willen we dat zo veilig mogelijk doen. Dus geen trial and error, maar eerst vaststellen of een patiëntje de enzymen wel heeft om een medicijn goed af te breken. En zo niet, de dosering aanpassen aan het genotype. Het kan. We hebben de kennis en we hebben de tools. Qua kosteneffectiviteit hebben we de tijd mee: DNA analyses worden steeds goedkoper. Wellicht dat de analyse van de genetische informatie ten aanzien van medicatie op zichzelf niet wordt aangevraagd, maar onderdeel wordt van een complete genoomscreening direct na de geboorte. Dan zou dit mijns inziens nog een extra stap voorwaarts zijn.

Halen we dat in 2025? Ik weet het niet zeker…. maar het zou zomaar kunnen! Sterker nog, wie weet kunnen we dit met z’n allen al realiseren in 2020. Medicatie op Maat. Hoe eerder hoe beter zou ik zeggen!

 

Ron van Schaik is hoogleraar Farmacogenetica aan het Erasmus MC Rotterdam, hoofd van het Internationaal Expertiselaboratorium Farmacogenetica, adviseur van het European Medicines Agency (EMA) aangaande Farmacogenetica en president van de European Society for Pharmacogenomics and Personalized Therapy (ESPT).