Meer lucht: hoe relevant?

Meer lucht?

Nieuwe geneesmiddelen voor COPD worden in klinische studies onder andere beoordeeld op de mate waarin ze de longfunctie verbeteren. De meest gebruikte parameter om de longfunctie te meten is de FEV₁: de maximale hoeveelheid lucht die patiënten na een maximale inademing in één seconde kunnen uitademen (Geijer, 2008). De samenhang tussen verbetering op de FEV₁ en vermindering van symptomen van COPD, zoals dyspneu en impact op het dagelijks leven is echter zwak (Jones, 2012). Ook de relatie tussen FEV₁ en overleving is inconsistent (Donohue, 2005).

Patiënt-gerelateerde uitkomstmaten

Om de meerwaarde van nieuwe geneesmiddelen voor COPD te bepalen, is naast het bepalen van de FEV₁ ook onderzoek nodig naar patiënt-gerelateerde uitkomsten, zoals dyspneu, lichamelijk functioneren, exacerbaties en gezondheidsstatus/kwaliteit van leven (Jones, 2012). In klinische studies zijn de belangrijkste uitkomstmaten naast de FEV₁ veelal de Transition Dyspnoe Index (TDI) als maat voor de dyspneu en de St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) voor de ervaren klachten. De TDI scoort dyspneuklachten gerelateerd aan algemene dagelijkse levensverrichtingen op een schaal van -9 tot +9. De SGRQ is een weergave van de gezondheid van de patiënt en de aan gezondheid gerelateerde kwaliteit van leven op een schaal van 0 tot 100 punten.

Wanneer is een verbetering klinisch relevant?

Om te bepalen of een gevonden verbetering klinisch relevant is, worden 'minimal clinically important differences' (MCID's) gebruikt. Een MCID is het kleinste verschil in verbetering van een uitkomstmaat die een voor de patiënt merkbaar verschil oplevert. Vaak wordt een MCID vastgesteld op basis van statistiek, consensus en op grond van wat er bekend is over de samenhang van verbetering op de ene uitkomstmaat met een andere uitkomstmaat. Daarnaast is input van experts en patiënten wenselijk. Gangbare MCID's voor geneesmiddelen bij COPD zijn een verbetering van 100 ml op de FEV₁, 1 punt op de TDI en 4 punten op de SGRQ (Jones, 2014; EMA, 2012). Deze waarden worden gebruikt door onder andere registratie-autoriteiten, het Zorginstituut Nederland en het Nederlands Huisartsen Genootschap om te bepalen of een middel voor registratie, vergoeding of opname in de richtlijn in aanmerking komt. Het vaststellen van de MCID is tot op zekere hoogte subjectief en niet alle instanties gebruiken daarom dezelfde MCID. Het Geneesmiddelenbulletin bijvoorbeeld hanteert - met verwijzing naar een publicatie van Pellegrino et al. - voor de FEV₁ een MCID van 200 ml (Geijer, 2008).

Hoe doen de nieuwe geneesmiddelen het?

Een nieuw inhalatiemiddel bij COPD hoeft niet op alle genoemde uitkomstmaten - FEV₁, TDI en SGRQ - de MCID te behalen om te worden toegelaten tot de markt. In tabel 1 staan de verbeteringen ten opzichte van placebo die de basis vormden voor de beoordeling door de Europese registratieautoriteit, het European Medicines Agency (EMA). Een groene kleur geeft aan dat de MCID is behaald, oranje ligt op of rond de MCID en rood ligt onder de MCID. Let op: de getallen zijn niet zondermeer met elkaar te vergelijken, omdat studieopzet (waaronder type patiënten, studieduur en aantal patiënten) kan verschillen. Voor formoterol, salmeterol en tiotropium blijkt uit een Cochrane review uit 2014 dat deze middelen vaak ook geen klinisch relevante verbeteringen op FEV₁ en SGRQ geven. De verbetering op de FEV₁ varieert van 54 tot 121 ml en de SGRQ van 1,20 tot 2,66. De TDI is niet vermeld (Kew, 2014).

Tabel 1: verbeteringen op uitkomstmaten bij COPD en beoordeling conform MCID, afkomstig uit de registratiedossiers bij het EMA.*Het effect van indacaterol op de SGRQ is niet consistent over alle studies. Het afkappunt voor een klinisch relevant verschil werd niet in alle studies en voor alle sterktes behaald. ** De waarden voor olodaterol zijn afkomstig uit het beoordelingsrapport van het Zorginstituut Nederland.

Nieuwe versus langer bestaande middelen

Bovenstaande getallen zijn alleen de verbeteringen ten opzichte van placebo. Voor sommige middelen is ook de verbetering ten opzichte van andere inhalatiemiddelen bij COPD vastgesteld. In één studie behaalt indacaterol de MCID van de FEV₁ ten opzichte van formoterol. Verder haalt geen van de middelen de MCID ten opzichte van het middel waarmee vergeleken werd. Op basis van FEV₁, TDI en SGRQ zijn er geen klinisch relevante verschillen tussen de nieuwe en oudere inhalatiemiddelen. Zie hiervoor de pagina's over aclidinium, glycopyrronium, indacaterol, olodaterol en umeclidinium. 

Wat vinden zorgverleners klinisch relevant?

Het Instituut voor Verantwoord Medicijngebruik heeft onderzocht wat volgens Nederlandse zorgverleners (artsen, apothekers en praktijkondersteuners) relevante MCID's zijn. Voor zowel de FEV₁, SGRQ als TDI geven zorgverleners hogere waarden aan dan het EMA, zie tabel 2.

Tabel 2: MCID's volgens zorgverleners.

Het aanhouden van deze MCID's heeft grote gevolgen voor het bepalen van de klinische relevantie van de nieuwe inhalatiemiddelen: bij deze MCID's is geen enkele gevonden verbetering zondermeer klinisch relevant (zie tabel 3). Dit geldt voor de oudere middelen net zo goed als voor de nieuwe geneesmiddelen. In het algemeen blijkt daarmee dat zorgverleners hogere eisen qua klinische relevantie stellen dan de eisen die daadwerkelijk gebruikt worden bij de beoordeling van (nieuwe) geneesmiddelen. 

Tabel 3. Verbeteringen op uitkomstmaten bij COPD en beoordeling conform MCID zoals vastgesteld door zorgverleners
.

• Geijer RMM et al. Inhalatietherapie bij COPD. Geneesmiddelenbull. 2008;42(12):111-9.
• Jones P et al. Beyond FEV? in COPD: a review of patient-reported outcomes and their measurement. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2012;7:697-709.
• Donohue JF. Minimal clinically important differences in COPD lung function. COPD. 2005 Mar;2(1):111-24.
• Jones PW et al. Minimal clinically important differences in pharmacological trials. Am J Respir Crit Care Med. 2014;189(3):250-5.
• EMA. Guideline on clinical investigation of medicinal products in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). 21 juni 2012.
• NHG. NHG-Standaard COPD. 2015. 
• Pellegrino R et al. Interpretative strategies for lung function tests. Eur Respir J 2005; 26: 948-968.
• Kew KM et al. Long-acting inhaled therapy (beta-agonists, anticholinergics and steroids) for COPD: a network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev. 2014;(3):CD010844.