Cardiovasculaire veiligheid middelen bij COPD

De huidige inhalatiegeneesmiddelen voor COPD lijken veilig op cardiovasculair gebied, mits ze in de juiste dosering gebruikt worden door een therapietrouwe patiënt zonder cardiovasculaire voorgeschiedenis. Zo concluderen Lahousse et al. op basis van een systematische review. Om de veiligheid van deze middelen bij COPD-patiënten met een cardiovasculaire aandoening te beoordelen is meer onderzoek nodig.

Van de meeste middelen zijn vooral gegevens beschikbaar over de cardiovasculaire veiligheid op de korte termijn (6 tot 12 weken). Deze gegevens zijn vooral gebaseerd op de registratiestudies. Hierbij zijn patiënten met cardiovasculaire comorbiditeit of abnormale bevindingen bij lichamelijk onderzoek - zoals afwijkende elektrocardiogrammen - uitgesloten. Omdat meta-analyses gebaseerd zijn op dezelfde - vaak kortdurende - onderzoeken, kunnen ook deze geen uitsluitsel geven. Naast de gegevens uit de klinische studies zijn er ook observationele studies beschikbaar. Deze studies zijn echter gevoelig voor verschillende vormen van bias en confounding. De auteurs van de huidige systematische review beschrijven enkele belangrijke studies.

Tiotropium

De UPLIFT-studie vergeleek het effect van tiotropium (Spiriva^®) via de Handihaler met placebo bij bijna 6.000 patiënten gedurende vier jaar. Bij de gebruikers van tiotropium was de cardiovasculaire mortaliteit lager dan bij de gebruikers van placebo (hazard ratio (HR)=0,86, 95% betrouwbaarheidsinterval (BI)=0,75 tot 0,99). Dit gold ook voor het aantal hartinfarcten (HR=0,71, 95% BI=0,52 tot 0,99) ten opzichte van placebo.

De TIOSPIR-studie vergeleek het effect van tiotropium via de Respimat met tiotropium via de Handihaler bij 17.135 patiënten met een follow-up van gemiddeld 2,3 jaar. De mortaliteit was in beide groepen gelijk (HR=0,96 95% BI=0,84 tot 1,09), ook was de verdeling over de verschillende doodsoorzaken vergelijkbaar. 

Salmeterol met fluticason

De TORCH-studie vergeleek het effect van vier behandelingen: het combinatiepreparaat salmeterol en fluticason (generiek, Airflusal^®, Seretide^®), salmeterol (Serevent^®), fluticason (Flixotide^®) en placebo gedurende 3 jaar bij 6.112 patiënten. De totale sterfte was vergelijkbaar in alle vier de behandelarmen. Ook bij cardiovasculaire sterfte of cardiovasculaire aandoeningen, zoals myocardinfarct was er geen verschil tussen de vier groepen.

Lopende onderzoeken

In september 2015 maakte GSK, de fabrikant van het combinatiepreparaat fluticasonfuroaat met vilanterol (Relvar^®, Revinity^®) de eerste resultaten van de SUMMIT-studie bekend. Er was geen verschil in mortaliteit tussen gebruikers van fluticasonfuroaat met vilanterol, een van beide componenten of placebo. Het wachten is nu op publicatie van deze resultaten in een peer-reviewed artikel. Op dit moment loopt er een grote studie naar de langetermijneffecten van aclidinium. Deze zal naar verwachting eind 2017 worden afgerond. Daarnaast heeft het European Medicines Agency (EMA) aan alle fabrikanten gevraagd aandacht te besteden aan cardiovasculaire toxiciteit in de Risk Management Plans.

Discussie

Voor de meeste middelen bij astma en CODP zijn er geen aanwijzingen voor een verhoogd risico op cardiovasculaire bijwerkingen. Helaas ontbreekt het aan gerandomiseerde onderzoeken met een langere behandelduur (minimaal een jaar) en bij patiënten met een verhoogd cardiovasculair risico. De auteurs pleiten dan ook voor meer onderzoeken, zowel gerandomiseerd als observationeel.

Belang voor de praktijk

De NHG-Standaard COPD (2015) geeft aan dat er redelijke zekerheid is dat tiotropium op cardiovasculair gebied even veilig is als placebo. Over de cardiovasculaire veiligheid van de andere middelen doet de standaard geen uitspraken. Er zijn geen aanwijzingen voor verschillen tussen de diverse geneesmiddelgroepen met betrekking tot cardiovasculaire veiligheid.

Mogelijke belangenverstrengeling

Diverse auteurs geven aan subsidies te hebben ontvangen voor onderzoek en lezingen van diverse farmaceutische bedrijven. Eén auteur is lid van de adviesraad van AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, GlaxoSmithKline en Novartis.

Literatuur

• Lahousse L et al. Cardiac effects of current treatments of chronic obstructive pulmonary disease. Lancet Respir Med. 2016 pii: S2213-2600(15)00518-4.
• Tashkin DP et al. A 4-Year Trial of Tiotropium in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. N Engl J Med 2008; 359:1543-1554.
• Celli B et al. Mortality in the 4-Year Trial of Tiotropium (UPLIFT) in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am J Respir Crit Care Med. 2009;180(10):948-55.
• Wise RA et al. Tiotropium Respimat Inhaler and the Risk of Death in COPD. N Engl J Med. 2013;369(16):1491-501.
• Calverley PM et al. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2007;356(8):775-89.
• Calverley PM et al. Cardiovascular events in patients with COPD: TORCH Study results. Thorax 2010;65:719-725.