Geen verschil cardiovasculair risico linagliptine en glimepiride

DPP-4-remmer linagliptine (Trajenta^®) bleek in de CAROLINA-studie non-inferieur aan SU-derivaat glimepiride wat betreft een gecombineerd eindpunt van cardiovasculaire sterfte, myocardinfarct en beroerte. De studie onderzocht patiënten met DM2 en een hoog cardiovasculair risico.

Beschrijving studie

De studie includeerde 6.033 patiënten die behandeld werden met linagliptine eenmaal daags 5 mg of glimepiride 1 tot 4 mg. De dosering glimepiride werd gedurende de eerste 16 weken getitreerd tot maximaal 4 mg, met een gemiddelde dosering van 2,9 mg aan het einde van de studieperiode. De mediane observatieperiode was 6,3 jaar. De geïncludeerde patiënten hadden DM2 en een hoog cardiovasculair risico. Hoog cardiovasculair risico was gedefinieerd als:

1. Vastgestelde atherosclerotische aandoening.
2. Minimaal 2 cardiovasculaire risicofactoren (> 10 jaar DM2, systolische bloeddruk > 140 mmHg of gebruik van antihypertensiva, roken, LDL-cholesterol > 3,5 mmol/l of gebruik lipidenverlagende middelen).
3. 70 jaar of ouder.
4. Microvasculaire complicaties (eGFR 30 tot 59 ml/min/1,73 m², albumine/creatinine ratio > 3,4 mg/mmol of retinopathie).

De primaire samengestelde uitkomstmaat bestond uit sterfte door cardiovasculaire oorzaken, niet-fataal myocardinfarct en niet-fatale beroerte.

De studie is opgezet om op cardiovasculaire eindpunten non-inferioriteit aan te tonen van linagliptine ten opzichte van glimepiride. Er is sprake van non-inferioriteit als voor het primaire eindpunt de bovenste grens van het 95,47% betrouwbaarheidsinterval (95,47%BI) van de hazard ratio (HR) onder de 1,30 blijft.

Cardiovasculaire uitkomsten

Het primaire (cardiovasculaire) eindpunt trad op bij 356 van de 3.023 patiënten met linagliptine (11,8%) en bij 362 van de 3.010 (12,0%) patiënten met glimepiride (HR=0,98; 95,47% BI=0,84 tot 1,14). Linagliptine is daarmee wel non-inferieur, maar niet superieur aan glimepiride. Ook bij andere cardiovasculaire uitkomsten was er geen significant verschil met glimepiride.

Overige uitkomsten

Het HbA1c daalde bij patiënten met glimepiride in eerste instantie sneller dan bij patiënten met linagliptine. Aan het einde van de studieperiode was er echter geen verschil. Bij patiënten met linagliptine was effect op het lichaamsgewicht iets gunstiger: verschil ten opzichte van glimepiride was -1,54 kg (95%BI=-1,80 tot -1,28). Er waren geen verschillen in bloeddruk en lipiden.

Bijwerkingen

93,6% van de patiënten met linagliptine rapporteerde een bijwerking, tegenover 95,2% van de patiënten met glimepiride. Acute pancreatitis kwam voor bij 15/3.023 patiënten met linagliptine (0,5%) versus 16/3.010 met glimepiride (0,5%). Pancreascarcinoom kwam voor bij  16/3.023 patiënten met linagliptine (0,5%) versus 24/3.010 met glimepiride (0,8%). Patiënten met linagliptine hadden minder gerapporteerde hypoglykemieën (10,6 versus 37,7%), minder ernstige hypoglykemieën (0,3 versus 2,2%) en minder ziekenhuisopnames vanwege hypoglykemieën (< 0,1 versus 0,9%).

Discussie

De auteurs concluderen dat linagliptine bij patiënten met een verhoogd cardiovasculair risico geen verhoogd (maar ook geen verlaagd) risico geeft op cardiovasculaire gebeurtenissen ten opzichte van glimepiride. Wel geeft linagliptine minder gewichtstoename en een kleinere kans op hypoglykemieën.

Belang voor de praktijk

Deze studie is de eerste cardiovasculaire veiligheidsstudie die een nieuw bloedglucoseverlagend middel vergelijkt met een SU-derivaat. Er is geen verschil tussen linagliptine en glimepiride wat betreft het cardiovasculaire risico. Daarmee is het primaire doel (aantonen cardiovasculaire veiligheid linagliptine) behaald, maar is eveneens aangetoond dat linagliptine en glimepiride niet verschillen qua cardiovasculaire effecten. Wel is bij linagliptine het aantal hypoglykemieën lager (voor alle gerapporteerde hypoglykemieën is het risico 2,3 versus 11,1/100 patiëntjaren, voor ernstige hypoglykemieën <  0,1 versus 0,2/100 patiëntjaren). Ook is het effect op gewicht iets gunstiger, al is het absolute verschil (1,5 kg in ruim 6 jaar tijd) beperkt. Tegenover een (klein) voordeel op het gebied van hypoglykemieën en gewichtstoename van linagliptine staan hogere kosten. Bovenal is er geen verschil tussen beide middelen qua cardiovasculair risico.

SU-derivaten, en in het bijzonder gliclazide, hebben volgens de NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (2018) de voorkeur als stap 2 in de medicamenteuze behandeling van DM2. Gliclazide heeft een lage kans op hypoglykemieën en mogelijk een lagere kans op sterfte dan de andere SU-derivaten (NHG, 2018). Op grond van deze studie is dus geen goede vergelijking mogelijk tussen linagliptine en de huidige stap 2 uit het stappenplan van de NHG-Standaard.

Belangenverstrengeling

De studie is gefinancierd door Boehringer Ingelheim en Eli Lilly, de fabrikanten van linagliptine. De auteurs melden meerdere financiële belangen, onder andere met de fabrikant van linagliptine. 

Bron

Rosenstock J et al. Effect of Linagliptin vs Glimepiride on Major Adverse Cardiovascular Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes: The CAROLINA Randomized Clinical Trial. JAMA. 2019 Sep 19.