Is extrafijn extra goed?

De medicijnen Qvar^®, Foster^® en Trimbow^® bevatten volgens hun fabrikanten extrafijne deeltjes. Tabel 1 geeft de kenmerken van deze drie dosisaerosolen weer (Farmacotherapeutisch Kompas; Leach, 2009; Johal, 2013; SmPC’s).

Tabel 1: Productkenmerken extrafijne dosisaerosolen

*MMAD = massamediaan van de aerodynamische diameter

Door de extrafijne formulering is de dosering lager dan bij een gewone dosisaerosol. Voor Qvar^® is dit een dosisreductie met een factor 2 tot 2,5. Voor Foster^® moet de dosering aangepast worden aan de behoeften van de individuele patiënt en voor Trimbow^® wordt de dosis gehalveerd (SmPC’s).

Wat is extrafijn?

De term ‘extrafijn’ was lange tijd een onbeschermde term. Fabrikanten hebben extrafijne deeltjes daardoor op verschillende manieren gedefinieerd. Zo hebben Qvar^® en Trimbow^® een massamediaan van de aerodynamische diameter van 1,1 µm (Leach, 2009; SmPC). Foster^® dosisaerosol geeft deeltjes met een MMAD van 1,2 µm af (Johal, 2013). Inmiddels is extrafijn gedefinieerd als een massamediaan van de aerodynamische diameter (mmad) kleiner dan 2 µm (GOLD, 2019). 

Bij dosisaerosolen is er altijd sprake van een deeltjesgrootteverdeling. Niet alle deeltjes zijn exact even groot. De hoeveelheid deeltjes die groter of kleiner is dan de MMAD is zeer relevant voor de depositie. Preparaten met een geclaimde extrafijne formulering bevatten door de deeltjesgrootteverdeling ook niet-extrafijne deeltjes. Andersom geldt dat preparaten zonder de claim ‘extrafijn’, ook extrafijne deeltjes bevatten. Alle bestaande preparaten bevatten dus zowel deeltjes > 2 µm als deeltjes < 2 µm, alleen de verhouding kleine en grote deeltjes verschilt. Om deze reden zou niet alleen de MMAD, maar ook de massafractie bepalend moeten zijn voor de definitie van extrafijne deeltjes (De Boer, 2015). Gegevens over de massafractie zijn echter niet of nauwelijks beschikbaar. 

Is er meerwaarde voor extrafijne deeltjes in vitro?

De Rijksuniversiteit Groningen voerde een in vitro studie uit waarbij ze de deeltjesdiameter relateerden aan het percentage deeltjes dat:

• in de mond en keel neersloeg (orofaryngeale depositie)
• uitgeademd werd
• in de longen werd afgezet (longdepositie)

Orofaryngeale depositie kan leiden tot bijwerkingen als heesheid, Candida-infecties en hoesten. Uitademing resulteert in therapiefalen, omdat de werkzame stof de longen niet bereikt. Idealiter is het percentage deeltjes dat in de longen wordt afgezet zo groot mogelijk.

In figuur 1 (onderaan bij downloads) zijn de resultaten te zien van het in vitro onderzoek bij twee inademingssnelheden. Onafhankelijk van de inademingssnelheid ligt de optimale aerodynamische diameter in een range van 1,25 tot 3,50 µm. In deze range is de longdepositie het grootst. Kleinere deeltjes worden vaker uitgeademd en hebben dus geen therapeutisch effect. Grotere deeltjes slaan vaker neer in de mond- en keelholte van de patiënt (De Boer, 2015).

Qvar^® is in vitro bestudeerd in een kinderlongmodelstudie. Hieruit blijkt dat beclometasondeeltjes < 2,1 µm met HFA-drijfgas (Qvar^®) een betere longdepositie geven dan de klassieke beclometasondeeltjes met CFK-drijfgas. Deze studie vergeleek echter niet alleen de deeltjesgroottes, maar ook twee verschillende drijfgassen (Janssens, 2003). De drijfgassen hebben verschillende pluimsnelheden (uittreedsnelheid van de geneesmiddeldeeltjes uit de inhalator). De pluimsnelheid is bij een dosisaerosol met HFA veel lager dan bij een dosisaerosol met CFK. Een lagere pluimsnelheid leidt tot minder orofaryngeale depositie (Gabrio, 1999). HFA-drijfgas leidt tot 30% orofaryngeale depositie, vergelen met 94% voor CFK-drijfgas (Leach, 1998). Inmiddels zijn CFK’s verboden. Vergelijkend onderzoek met een HFA-dosisaerosol met kleine deeltjes ontbreekt echter.

Wat is het verschil in vivo?

Naast in vitro studies zijn klinische studies uitgevoerd naar extrafijne dosisaerosolen. Schichilone et al concluderen in hun review dat extrafijne combinatiepreparaten een betere astmacontrole geven dan niet-extrafijne formuleringen. Maar ook hier is de definitie van extrafijn, dus de deeltjesgrootteverdeling, niet beschreven voor de beoordeelde studies. Daarnaast spelen in de beoordeelde studies meerdere verstorende factoren een rol. Zo waren er niet alleen verschillen in deeltjesgrootte, maar ook in drijfgas en werkzame stof (Scichilone, 2013). Niet alle studies zijn in deze review opgenomen. Hieronder bespreken we nog enkele studies.

Diverse studies concludeerden dat beclometasondiproprionaat dosisaerosol extra fijn (Qvar^®) in een tweemaal lagere dosering kan worden gegeven dan de 'gewone' dosisaerosol met beclometason, zonder extra astma-exacerbaties te veroorzaken. Qvar^® bleek ook geassocieerd met minder bijwerkingen (Vander Burgt, 2000). Een beperking aan deze studies is het verschil in type drijfgas. De vergelijkende groep was weer beclometason met CFK-drijfgas, terwijl Qvar^® met HFA-drijfgas werd toegediend. Hierdoor was de pluimsnelheid verschillend.

De extrafijne formulering van beclometasondiproprionaat/formoterolfumaraat dosisaerosol (Foster^®) is volgens een  review qua effectiviteit vergelijkbaar met andere combinaties van LABA/ICS (Singh, 2016). Echter, de review vergelijkt beclometason/formoterol als extrafijne deeltjes met diverse andere LABA/ICS-combinaties. Op grond van dit review kan dus geen uitspraak gedaan worden over het effect van alleen de extrafijne deeltjes.

Trimbow^® is onderzocht in diverse klinische studies. Voor alle studies geldt echter dat ze geen extrafijne deeltjes met gewone deeltjes van dezelfde samenstelling vergeleken (Singh, 2016; Vestbo, 2017; Papi, 2018). Geen van deze drie studies kan dus antwoord geven op de vraag wat de verschillen zijn tussen de extrafijne dosisaerosol en een gewone dosisaerosol.

Tot slot is in een recent gepubliceerde cohortstudie beschreven dat extrafijne ICS (beclometasondiproprionaat en ciclesonide) een lagere incidentie van pneumonie geven dan fijne ICS (budesonide en fluticasonpriopionaat). Ook gaven de extrafijne ICS minder bijwerkingen. De auteurs stellen dat deze lagere incidentie waarschijnlijk komt doordat extrafijne ICS in een lagere dosering worden gegeven dan fijne ICS (Sonnappa, 2017). Ook deze studie vergelijkt dus verschillende geneesmiddelen (uit dezelfde geneesmiddelgroep) met elkaar.

Aanbevelingen

Voor de keuze tussen een extrafijne en ‘gewone’ dosisaerosol is niet alleen de geclaimde MMAD van de dosisaerosol van belang, maar ook de deeltjesgrootteverdeling. De deeltjesgrootteverdeling is vaak niet of nauwelijks bekend. De optimale range van de aerodynamische diameter van de deeltjes ligt tussen de 1,25 en 3,50 µm. Kleinere deeltjes zullen vooral uitgeademd worden en grotere deeltjes zullen vooral in de mond en keel neerslaan. Zowel producten met als zonder de claim ‘extrafijn’ bevatten deeltjes in deze range.

Hoewel ook het type drijfgas van belang is, speelt dit in de praktijk geen rol meer. Vanwege het verbod op CFK’s is HFA – het drijfgas van voorkeur - het enige type drijfgas in de dosisaerosolen dat momenteel op de markt is.

Tot slot kunnen kosten ook een rol spelen in de therapiekeuze. Extrafijne dosisaerosolen zijn vaak wat duurder dan de gewone dosisaerosolen.

• Farmacotherapeutisch Kompas.
• Leach C et al. Particle size of inhaled corticosteroids: Does it matter? J Allergy Clin Immunol. 2009; 124:S88-93.
• Johal B et al. Fine Particle Profile of Fluticasone Propionate/Formoterol Fumarate Versus Other Combination Products: the DIFFUSE Study. Comb Prod Ther 2013; 3: 39.
• CBG. SmPC’s Qvar®, Foster® en Trimbow®.
• Usmani OS et al. Small-airway disease in asthma: pharmalogical considerations. Current Opinion in Pulmonary Medicine 2015; 21: 55-67.
• De Boer AH et al. Can 'extrafine' dry powder aerosols improve lung deposition? European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 2015; 96: 143-151.
• Janssens HM et al, 2003. Extra-fine particles improve lung delivery of inhaled steroids in infants: a study in an upper airway model. Chest. 2003; 123(6):2083-8
• Gabrio BJ et al. A new method to evaluate plume characteristics of hydrofluoroalkane and chlorofluorocarbon metered dose inhalers. Int J Pharm. 1999; 186(1):3-12.
• Leach CL et al. Improved airway targeting with the CFC-free HFA-beclomethasone metered-dose inhaler compared with CFC-beclomethasone. European Respiratory Journal 1998; 12(6): 1346-1353.
• Scichilone N et al. Lung penetration and patient adherence considerations in the management of asthma: role of extra-fine formulations. Journal of Asthma and Allergy 2013; 6: 11-21.
• Vanden Burgt JA et al. Efficacy and safety overview of a new inhaled corticosteroid, QVAR (hydrofluoroalkane-beclomethasone extrafine inhalation aerosol), in asthma. J Allergy Clin Immunol. 2000; 106(6):1209-26.
• Singh D et al. Extrafine beclometasone diproprionate/formoterol fumarate: a review of its effects in chronic obstructive pulmonary disease. NPJ Prim Care Respir Med. 2016; 26:16030.
• Singh D et al. Single inhaler triple therapy versus inhaled corticosteroid plus long-acting β2-agonist therapy for chronic obstructive pulmonary disease (TRILOGY): a double-blind, parallel group, randomised controlled trial. Lancet. 2016; 388(10048):963-73.
• Vestbo J et al. Single inhaler extrafine triple therapy versus long-acting muscarinic antagonist therapy for chronic obstructive pulmonary disease (TRINITY): a double-blind, parallel group, randomized controlled trial. Lancet 2017; 389(10082): 1919-1929.
• Papi A et al. Extrafine inhaled triple therapy versus dual bronchodilator therapy in chronic obstructive pulmonary disease (TRIBUTE): a double-blind, parallel group, randomised controlled trial. Lancet. 2018;391(10125):1076-1084.
• Sonnappa S et al. Risk of pneumonia in obstructive lung disease: A real-life study comparing extra-fine and fine-particle inhaled corticosteroids. PLoS One. 2017 Jun 15;12(6):e0178112.