Dabigatran met simvastatine: hoger risico op grote bloeding

Bij patiënten die dabigatran (Pradaxa^®) gebruiken vanwege atriumfibrilleren is gelijktijdig gebruik van simvastatine of lovastatine geassocieerd met een verhoogd risico op grote bloedingen. Dit concluderen Antoniou et al. in het Canadian Medical Association Journal. Ze doen dit op grond van de resultaten van twee geneste case-controle studies.

Resultaten

De geneste case-controle-studies vonden plaats onder inwoners van Ontario met een leeftijd ≥ 66 jaar, die tussen 1 mei 2012 en 31 maart 2014 in verband met niet-valvulair atriumfibrilleren startten met dabigatran. In de eerste studie vormden patiënten die getroffen waren door een ischemische beroerte of een ‘transient ischemic attack' (TIA) de cases (n=397). In de tweede studie waren de cases patiënten met een grote bloeding (n=1.117). Matching op basis van leeftijd en geslacht vond plaats met dabigatrangebruikers die niet getroffen waren door een beroerte (n=1.588) of een grote bloeding (n=4.465). Zowel de cases als de controles hadden in de 60 dagen voorafgaand aan de datum van het ‘event’ een statine voorgeschreven gekregen.

Multivariate logistische regressie toonde geen associatie tussen het gebruik van simvastatine of lovastatine en het optreden van een ischemische beroerte of TIA. Gebruik van simvastatine of lovastatine bleek wel geassocieerd met een hoger risico op grote bloedingen in vergelijking tot de overige statines atorvastatine, fluvastatine, pravastatine en rosuvastatine. De gecorrigeerde odds ratio was 1,46. Het 95% betrouwbaarheidsinterval liep van 1,17 tot 1,82. De aanwezigheid van een chronische nieraandoening of voorafgaand warfarinegebruik had geen invloed op de gevonden associatie.

Discussie

Toediening van dabigatran gebeurt als dabigatran etexilaat, dat na absorptie wordt omgezet in de actieve vorm door carboxylesterase enzymen. De biologische beschikbaarheid van dabigatran is laag (circa 6,5%), mede doordat P-glycoproteïne (P-gp) de intestinale absorptie van dabigatran etexilaat beperkt. Simvastatine en lovastatine worden toegediend als inactief lacton. Dit in tegenstelling tot de andere statines die direct als actief hydroxyzuur worden toegediend. In vitro studies hebben aangetoond dat statines in de lactonvorm sterke remmers zijn van het P-gp en carboxylesterase. Remming van P-gp verhoogt de systemische blootstelling aan dabigatran en daarmee het risico op bloedingen.

De auteurs geven in het artikel diverse beperkingen van de studie aan. Zo hadden zij uitsluitend de beschikking over administratieve gegevens en niet over laboratoriumgegevens of informatie over risicofactoren zoals roken, bloeddruk en dergelijke. Daarnaast was er geen informatie over therapietrouw en over de innamemomenten van dabigatran en het statine. Ook misclassificatie van de uitkomstmaten kan niet uitgesloten worden. Alle genoemde beperkingen betreffen echter zowel de cases als de controles.

Belang voor de praktijk

Direct werkende orale anticoagulantia (DOAC’s) - waaronder dabigatran - en statines zijn een voor de hand liggende combinatie van geneesmiddelen voor patiënten met cardiovasculaire aandoeningen. Hoewel het absolute risico op het optreden van een bloeding bij gelijktijdig gebruik van dabigatran met simvastatine of lovastatine klein is, is het - volgens de auteurs - toch raadzaam de combinatie te vermijden.

Mogelijke belangenverstrengeling

Eén van de auteurs meldt in de afgelopen drie jaar honoraria te hebben ontvangen van uiteenlopende farmaceutische bedrijven. De overige auteurs melden geen financiële belangenverstrengeling.

Bron

Antoniou T et al. Association between statin use and ischemic stroke or major hemorrhage in patients taking dabigatran for atrial fibrillation. CMAJ 2016.