Dabigatran na percutane coronaire interventie (RE-DUAL studie)

Behandeling met het direct werkende orale anticoagulans (DOAC) dabigatran (Pradaxa^®) en een trombocytenaggregatieremmer verlaagt het bloedingsrisico ten opzichte van triple therapie met een vitamine K-antagonist (VKA), P2Y₁₂ r-remmer en acetylsalicylzuur bij patiënten die een percutane coronaire interventie (PCI) ondergaan. Dit is een van de conclusies uit de studie van Cannon et al. waarover zij recent publiceerden in de New England Journal of Medicine.

Resultaten

De studie randomiseerde wereldwijd 2.725 patiënten, die een PCI ondergingen wegens acuut coronair syndroom of stabiel coronair vaatlijden, naar een van drie onderzoeksgroepen:

• tweemaal daags 110 mg dabigatran in combinatie met clopidogrel of ticagrelor
• tweemaal daags 150 mg dabigatran in combinatie met clopidogrel of ticagrelor
• triple therapie met warfarine, acetylsalicylzuur (≤ 100 mg/dag) en clopidogrel of ticagrelor

De gemiddelde behandelduur met anticoagulantia was 12,3 maanden; de gemiddelde follow-upduur bedroeg 14 maanden. 88% van de patiënten gebruikte clopidogrel en 12% ticagrelor.

Het primaire eindpunt was de eerste majeure of klinisch relevante niet-majeure bloeding volgens de criteria van de International Society on Thrombosis and Hemostasis (ISTH). Dit eindpunt trad op bij 15,4% van de patiënten in de groep die 110 mg dabigatran kreeg versus 26,9% in de groep met triple therapie. De hazard ratio (HR) was 0,52; 95%betrouwbaarheidsinterval (BI)=0,42 tot 0,63). Het primaire eindpunt trad op bij 20,2% van de patiënten in de groep met dabigatran 150 mg versus 25,7% in de corresponderende triple therapie groep (HR=0,72; 95%BI=0,58 tot 0,88).

Het samengestelde eindpunt van myocardinfarct, beroerte of systemische embolie trad op bij 13,7% van de patiënten in de onderzoeksgroepen met dabigatran ten opzichte van 13,4% in de groep met triple therapie (HR=1,04;95%BI=0,84 tot 1,29). Om dit eindpunt vast te stellen in de afzonderlijke dabigatran-groepen was berekend dat inclusie van 8.520 patiënten noodzakelijk was. Dit bleek niet haalbaar. Daarom is het studieprotocol aangepast om de vergelijking tussen enerzijds dabigatran 110 en 150 mg en anderzijds triple therapie te kunnen maken.

Discussie

De duur van het gebruik van acetylsalicylzuur bij de triple therapie was beperkt tot 1 tot 3 maanden. De onderzoekers sluiten hiermee aan bij recente nieuwe inzichten in de praktijk. Het verschil in bloedingen tussen de groepen die dabigatran kregen en de triple therapie groep trad hoofdzakelijk op in de eerste 90 dagen van de interventie. De invloed van de afzonderlijke middelen bij het al of niet optreden van de eindpunten is moeilijk te bepalen, maar het lijkt waarschijnlijk dat acetylsalicylzuur voor een belangrijk deel het verschil in bloedingen tussen de verschillende interventiegroepen verklaart. De rol van acetylsalicylzuur bij het ontstaan van bloedingen was al onderzocht in de WOEST-studie (Dewilde, 2013). Deze studie randomiseerde patiënten die orale anticoagulantia gebruiken (voor atriumfibrilleren of een mechanische klep) en die een coronaire stent kregen naar behandeling met clopidogrel of clopidogrel en acetylsalicylzuur. In de interventiegroep zonder acetylsalicylzuur traden significant minder bloedingen op zonder een toename van het risico op trombotische events. De studie was echter niet opgezet om aan te tonen dat duale therapie ook even effectief was.

Belang voor de praktijk

Richtlijnen bevelen op dit moment triple therapie aan na PCI. Voor het nu al negeren van de huidige richtlijnen door duale therapie in combinatie met een DOAC te geven in plaats van triple therapie met een VKA bestaat op dit moment nog onvoldoende bewijs. Hoewel een verlaagd risico op bloedingen van aanzienlijk belang is voor patiënten, is ook de uitkomst van de behandeling van grote betekenis. Daarover is bij duale behandelstrategieën met DOAC's nog onvoldoende bekend. De RE-DUAL studie toont non-inferioriteit aan met betrekking tot trombo-embolische events, maar was in eerste instantie niet ingericht op deze secundaire parameter. De PIONEER-AF-PCI-studie onderzocht rivaroxaban voor een vergelijkbare indicatie. De auteurs van deze studie stellen dat er vergelijkbare effectiviteit werd gevonden, maar tekenen daarbij aan dat de brede betrouwbaarheidsintervallen de zekerheid van deze bevinding verminderen (Gibson, 2016). De AUGUSTUS-studie die de veiligheid van apixaban ten opzichte van een VKA  bij patiënten die een PCI ondergaan onderzoekt, loopt nog. Dit geldt ook voor de ENTRUST-AF PCI-studie die edoxaban met warfarine vergelijkt.

Mogelijke belangenverstrengeling

De studie is gefinancierd door Boehringer Ingelheim, de registratiehouder van dabigatran. Daarnaast had de registratiehouder een prominente rol. De registratiehouder leidde samen met een stuurgroep het onderzoek. Verder ondersteunde de registratiehouder de auteurs bij het schrijven van het artikel en voerde de registratiehouder - onder supervisie van de stuurgroep - de statistische analyses uit.

Bron

• Cannon CP et al. Dual antithrombotic therapy with dabigatran after PCI in atrial fibrillation. N Engl J Med. 2017 Aug 27. 
• DeWilde JM et al. Use of clopidogrel with or without aspirin in patients taking oral anticoagulant therapy and undergoing percutaneous coronary intervention: an open-label, randomised, controlled trial. Lancet 2013;381(9872):1107-15.
• Gibson et al. Prevention of bleeding in patients with atrial fibrillation undergoing PCI. N Engl J Med. 2016;2016;375(25):2423-34.
• US National Institutes of Health. ClinicalTrials.gov. Geraadpleegd 5 september 2017.