Rivaroxaban bij vaatlijden

De combinatie van acetylsalicylzuur met tweemaal daags 2,5 mg rivaroxaban (Xarelto^®) geeft een significante verbetering op cardiovasculaire eindpunten ten opzichte van acetylsalicylzuur als monotherapie bij patiënten met coronair en perifeer arterieel vaatlijden. Dit is de conclusie van de Cardiovascular Outcomes for People Using Anticoagulation Strategies (COMPASS) studie, waarvan de resultaten zijn gepresenteerd tijdens het recente congres van de European Society of Cardiology (ESC).

Resultaten

De studie randomiseerde wereldwijd 27.395 patiënten met stabiel coronair of perifeer arterieel vaatlijden naar een van drie onderzoeksgroepen:

• eenmaal daags acetylsalicylzuur 100 mg in combinatie met tweemaal daags 2,5 mg rivaroxaban of
• monotherapie met eenmaal daags 100 mg acetylsalicylzuur of
• monotherapie met tweemaal daags 5,0 mg rivaroxaban

Het primaire eindpunt was een samenstelling van cardiovasculaire sterfte, cerebrovasculair accident (CVA) en myocardinfarct.

De onderzoekers besloten - op advies van de data safety monitoring board - de studie te beëindigen na de eerste formele interimanalyse. Aanleiding hiervoor was het overtuigende verschil in het optreden van het primaire eindpunt tussen de combinatietherapie en acetylsalicylzuur als monotherapie (bij respectievelijk 4,1 en 5,4% van de patiënten). De hazard ratio (HR) was 0,76; 95%betrouwbaarheidsinterval (95%BI)=0,66 tot 0,86. De gemiddelde follow-upduur bedroeg op het moment van beëindiging van de studie 23 maanden. Er was geen significant verschil in optreden van het primaire eindpunt tussen monotherapie rivaroxaban en monotherapie acetylsalicylzuur.

Het aantal majeure bloedingen was significant hoger bij de combinatietherapie dan bij monotherapie met acetylsalicylzuur (288 versus 170 patiënten; HR=1,70; 95%BI=1,40 tot 2,05). Het betrof vooral een verschil in gastro-intestinale bloedingen. Er was geen significant verschil in fatale, intracraniële of symptomatische bloedingen. In de groep met rivaroxaban als monotherapie kwamen ook meer majeure bloedingen voor dan in de groep patiënten die alleen acetylsalicylzuur gebruikte (HR=1,51; 95%BI=1,25 tot 1,84). Het betrof vooral meer bloedingen in kritieke organen en meer bloedingen waarvoor een ziekenhuisopname geïndiceerd was.

Discussie

De auteurs geven aan dat studies die vroegtijdig gestaakt worden een overschatting van het effect kunnen geven. In de huidige studie namen de gunstige effecten echter toe in de loop van meer dan een jaar. Als veiligheidsmaat gebruikten de onderzoekers de criteria van de International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH), maar met een aanpassing. Waar de ISTH-criteria bloedingen leidend tot ziekenhuisopname hanteren, registreerden de onderzoekers ook elke bloeding die presentatie bij de spoedeisende hulp zonder opname nodig maakte. Hiermee waren de bloedingscriteria in de studie - volgens de auteurs - strenger dan in andere studies. De auteurs concluderen op basis van de 'net clinical benefit' uitkomstmaat dat het gunstige effect van de combinatietherapie duidelijk opweegt tegen het grotere aantal bloedingen. Deze uitkomstmaat was samengesteld uit cardiovasculair overlijden, CVA, fatale bloeding of een symptomatische bloeding in een kritiek orgaan. Deze trad op bij 4,7% van de gebruikers van combinatietherapie en bij 5,9% van de gebruikers van alleen acetylsalicylzuur (HR=0,80; 95%BI=0,70 tot 0,91, p<0,001). Dergelijke uitkomstmaten geven inzicht in de weging van effecten en bijwerkingen, maar zijn niet van doorslaggevend belang. Daarnaast kunnen methodologische aspecten van invloed zijn op de uitkomst. Zo kende deze studie een 'run in fase'. Voorafgaande aan randomisatie kregen alle potentiële deelnemers tijdens deze 'run in fase' eenmaal daags 100 mg acetylsalicylzuur in combinatie met tweemaal daags placebo voor rivaroxaban. Patiënten die niet therapietrouw waren of bijwerkingen ervoeren, deden niet mee aan de studie. 2.320 potentiële deelnemers vielen hierdoor af. De onderzoekers beschrijven in hun resultaten de mogelijk impact hiervan niet, terwijl dit wel wordt geadviseerd (Pablos-Méndez, 1998). Op deze wijze selecteerden de onderzoekers een populatie met een kleinere kans op bijwerkingen en dus een hogere kans op een gunstige uitkomst op de 'net clinical benefit' uitkomstmaat.

Belang voor de praktijk

Het gunstige effect van de combinatietherapie is vooral terug te voeren tot het voorkomen van sterfte en CVA’s. Het effect op myocardinfarct was niet significant. Of de resultaten van de studie direct implicaties hebben voor de praktijk moet nog bezien worden. Bij de overweging om de combinatie van acetylsalicylzuur met rivaroxaban voor te schrijven, zal een zorgvuldige afweging van het ischemische risico van de patiënt tegen het bloedingsrisico noodzakelijk zijn. Registratieautoriteiten en richtlijnontwikkelaars moeten bepalen of rivaroxaban in combinatie met acetylsalicylzuur een plaats krijgt bij de preventie van hart- en vaatziekten bij patiënten met coronair en perifeer arterieel vaatlijden.

Mogelijke belangenverstrengeling

De studie is gefinancierd door Bayer, de registratiehouder van rivaroxaban. Diverse auteurs geven financiële banden aan met fabrikanten van direct werkende orale anticoagulantia, waaronder Bayer.

Bron

• Eikelboom JW et al. Rivaroxaban with or without aspirin in stable cardiovascular disease. N Engl J Med. 2017 aug 27. 
• Pablos-Méndez A et al. Run-in periods in randomized trials. Implications for the application of results in clinical practice. JAMA. 1998;279:222-5.