Verbetert nieuw hartfalenmiddel kwaliteit van leven?

Hoe is de studie opgezet?

De effectiviteit van sacubitril/valsartan is onderzocht in de PARADIGM-HF-studie. Hierin werd sacubitril/valsartan 97/103 mg vergeleken met enalapril tweemaal daags 10 mg bij patiënten met chronisch hartfalen met een linkerventrikelejectiefractie (LVEF) kleiner dan 35%. De primaire eindpunten waren het aantal aan hartfalen gerelateerde ziekenhuisopnames en de cardiovasculaire mortaliteit. Kwaliteit van leven was één van de secundaire uitkomstmaten (McMurray, 2014).

De kwaliteit van leven is gemeten met de Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ). De KCCQ vraagt patiënten in hoeverre het hartfalen hen beperkt bij het uitvoeren van sociale en fysieke activiteiten in het dagelijks leven. Voorbeelden van dergelijke activiteiten in de KCCQ zijn traplopen, douchen en het bezoeken van familie of vrienden. De scores van de KCCQ lopen van 0 tot 100, waarbij een hogere score duidt op een betere kwaliteit van leven met weinig symptomen. De KCCQ werd op meerdere momenten afgenomen. In de PARADIGM-HF-studie evalueerden de onderzoekers of er na 8 maanden een verbetering van de kwaliteit van leven optrad (McMurray, 2014).

Wat is het effect op de kwaliteit van leven?

De onderzoekers rapporteerden een significant minder grote daling van de KCCQ-scores in de groep met sacubitril/valsartan in vergelijking tot de groep met enalapril (McMurray, 2014). Hieruit trok de fabrikant de conclusie dat sacubitril/valsartan de kwaliteit van leven verbetert en de ernst van de symptomen vermindert.

Toch moeten er bij deze bevindingen een aantal belangrijke kanttekeningen worden geplaatst. Ten eerste is het verschil tussen de KCCQ scores bij sacubitril/valsartan en enalapril waarschijnlijk niet klinisch relevant. Na 8 maanden behandeling was dit verschil namelijk maar 0,95 punten in het voordeel van sacubitril/valsartan (McMurray, 2014). Het EMA en de onderzoekers beschouwen een verschil van 5 punten pas als klinisch relevant (EMA, 2016; McMurray, 2014). De overleden patiënten zijn in deze analyses niet meegeteld.

In een aanvullende analyse van de KCCQ-scores, keken de onderzoekers naar de verschillen tussen sacubitril/valsartan en enalapril bij het uitvoeren van fysieke en sociale activiteiten (Chandra, 2018; Lewis, 2017). Na 8 maanden was er bij 7 van de 10 activiteiten een significant verschil tussen sacubitril/valsartan en enalapril. Bij aankleden, douchen of traplopen was er geen verschil tussen patiënten met sacubitril/valsartan en enalapril. Na 36 maanden was er bij 9 van de 10 activiteiten een significant verschil (Chandra, 2018). Het verschil tussen sacubitril/valsartan en enalapril blijft redelijk constant na een behandelduur van 8 maanden tot 24 maanden. Vanwege het stoppen van de studie na 36 maanden ontbreken gegevens van een langere behandelduur. 
 

Wat zijn de beperkingen van de studie?

De PARADIGM-HF-studie kent een aantal methodologische beperkingen. Hierdoor is het moeilijk om goede conclusies te trekken over de toegevoegde waarde van sacubitril/valsartan bij de behandeling van patiënten met hartfalen. Zo werden de patiënten in de enalapril-arm mogelijk niet optimaal behandeld. De dosering van enalapril was namelijk vastgesteld op tweemaal daags 10 mg enalapril. Dit is niet in overeenstemming met de richtlijnen die doseringen aanbevelen tot maximaal tweemaal daags 20 mg enalapril (ESC, 2016; NHG, 2010). Onderbehandeling van de patiënten in de controlegroep leidde dus mogelijk tot een overschatting van het klinische effect van sacubitril/valsartan.

Alle geïncludeerde patiënten waren tijdens de inloopfase van de studie blootgesteld aan een ACE-remmer en aan sacubitril/valsartan. Alleen de patiënten die deze geneesmiddelen goed tolereerden, konden deelnemen aan de studie. De patiënten die sacubitril niet goed verdroegen, werden uitgesloten (McMurray, 2014). De PARADIGM-HF-studie geeft dus geen volledig beeld van het effect van sacubitril/valsartan op kwaliteit van leven, aangezien veel patiënten met bijwerkingen werden uitgesloten. Bovendien is het door de opzet van de PARADIGM-HF-studie lastig om de bijwerkingen te koppelen aan valsartan of aan de sacubitril. Enalapril veroorzaakt namelijk andere bijwerkingen dan valsartan (Caldeira, 2012), waardoor niet af te leiden is welke bijwerkingen sacubitril veroorzaakte.

Is de studiepopulatie representatief voor alle patiënten met hartfalen?

De extrapoleerbaarheid en toepasbaarheid van de resultaten van de PARADIGM-HF-studie is beperkt. Onderzoek uit een Zweeds ziekenhuis toont aan dat maar een kwart van hun patiënten met hartfalen zou voldoen aan de criteria voor de behandeling met sacubitril/valsartan. Daarnaast waren de patiënten uit de algemene populatie ouder dan de studiepopulatie (respectievelijk 73,2 en 63,8 jaar) (Norberg ,2018). Een hogere leeftijd werd in een subgroepanalyse geassocieerd met verminderde effectiviteit op de primaire eindpunten. De kans op ziekenhuisopnames en/of cardiovasculaire sterfte bij oudere patiënten (≥ 75 jaar) verschilde niet significant tussen sacubitril/valsartan-arm en de enalapril-arm (McMurray, 2014). Juist bij deze patiëntgroep is een goede werkzaamheid gewenst, omdat hartfalen bij deze patiënten het meest voorkomt. Ter illustratie: de gemiddelde leeftijd van patiënten met hartfalen is ongeveer 75 jaar (RIVM, 2012). Daar komt bij dat maar 22% van de studiepopulatie vrouw was. In Nederland is 53% van de patiënten met hartfalen vrouw (Hartstichting, 2018).

Ten slotte bleek dat de behandeling met sacubitril/valsartan bij patiënten met ernstig hartfalen (NYHA III en IV) een vergelijkbare kans gaf op een ziekenhuisopname en/of cardiovasculaire sterfte als behandeling met enalapril (McMurray, 2014).

• Novartis. New Novartis Entresto® real world evidence data shows beneficial impact on quality of life in people living with heart failure. 2018.
• McMurray JV et al. Angiotensin–neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med. 2014;371(11):993-1004.
• EMA. Entresto : EPAR - Public assessment report. 2015.
• Chandra A et al. Effects of Sacubitril/Valsartan on Physical and Social Activity Limitations in Patients With Heart Failure: A Secondary Analysis of the PARADIGM-HF Trial. JAMA Cardiol 2018.
• Lewis EF et al. Health-Related Quality of Life Outcomes in PARADIGM-HF. Circ Heart Fail. 2017 Aug;10(8). pii: e003430.
• ESC. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J, 2016; 37(27): 2129–2200.
• NHG. NHG-Standaard Hartfalen. 2010. 
• Caldeira D et al. Tolerability of angiotensin-receptor blockers in patients with intolerance to angiotensin-converting enzyme inhibitors: a systematic review and meta-analysis. Am J Cardiovasc Drugs. 2012;12(4):263-77.
• Norberg H et al. Eligibility of sacubitril-valsartan in a real-world heart failure population: a community-based single-centre study. ESC Heart Fail. 2018 Apr;5(2):337-343.
• RIVM. Hartfalen: epidemiologie, risicofactoren en toekomst. 2012.
• Hartstichting. Feiten en cijfers hart- en vaatziekten. 2018.