Lisdexamfetamine: unieke langwerkende prodrug vorm?

Farmacokinetiek lisdexamfetamine en dexamfetamine

Lisdexamfetamine is een prodrug van dexamfetamine. Het bestaat uit dexamfetamine gekoppeld aan het aminozuur L-lysine. Lisdexamfetamine zelf is inactief. Na absorptie hydrolyseren rode bloedcellen lisdexamfetamine tot het actieve dexamfetamine en inactieve L-lysine. Ongeveer 3,5 uur na inname van lisdexamfetamine wordt de Tmax van dexamfetamine bereikt. Bij inname van dexamfetamine ligt de Tmax op ongeveer 1,5 uur (KNMP, 2020). Door gebruik van de prodrug lisdexamfetamine ligt de Tmax dus ongeveer 2 uur later.

Halfwaardetijd en werkingsduur

De halfwaardetijd van dexamfetamine is 11 tot 12 uur. De fabrikant van lisdexamfetamine noemt in de marketingfolder een werkingsduur van 13 uur. Dit is gebaseerd op een cross-over studie bij 117 kinderen met ADHD (Wigal, 2009). Hierin vonden de onderzoekers op 1,5 en 13 uur na inname een significant verschil in ADHD-symptomen, gemeten met de SKAMP-D schaal.

Er is geen onderzoek gevonden naar de werkingsduur van dexamfetamine. Dexamfetamine is al sinds 1937 op de markt (Heal, 2013). Volgens het Informatorium Medicamentorum houdt de werking 4 tot 8 uur aan (KNMP, 2020). Dit is gebaseerd op de richtlijn ADHD bij volwassenen (NVVP, 2015). Het is echter niet duidelijk op welke bron deze richtlijn zich baseert. Door de beperkte gegevens is onduidelijk hoe de werkingsduur van dexamfetamine zich verhoudt tot die van lisdexamfetamine.

Vergelijkend onderzoek

Er is één vergelijkende studie naar de farmacokinetiek en -dynamiek van lisdexamfetamine en dexamfetamine gepubliceerd (Dolder, 2017). In de farmacokinetiek (Tmax) zat bij lisdexamfetamine een vertraging van ongeveer een uur ten opzichte van dexamfetamine. Ook in de farmacodynamiek (subjectieve gevoelseffecten (o.a. gemeten met de AMRS), bloeddruk, hartslagfrequentie, lichaamstemperatuur en bijwerkingen) zat een vergelijkbare vertraging. Behalve een grotere stijging in diastolische bloeddruk bij dexamfetamine zijn geen verschillen in effectiviteit gezien.

Een beperking van deze studie is dat het gebruik niet overeenkomt met de dagelijkse praktijk. De studiepopulatie bestond uit slechts 24 gezonde volwassen vrijwilligers, terwijl de middelen geïndiceerd zijn bij kinderen en adolescenten. Daarnaast kregen de vrijwilligers een eenmalige dosis van 40 mg dexamfetamine of 100 mg lisdexamfetamine. De maximaal aanbevolen dagelijkse dosering voor deze middelen in de praktijk is respectievelijk 20 en 70 mg. Ook wordt dexamfetamine in de praktijk over meerdere giften verdeeld.

Innamefrequentie

De innamefrequentie van dexamfetamine is tweemaal daags, in tegenstelling tot lisdexamfetamine (eenmaal daags). De rationale hiervoor kan niet duidelijk onderbouwd worden met de beschikbare literatuur. Voor de therapietrouw kan een eenmaal daagse dosering de voorkeur hebben.

Conclusie

De farmacokinetiek van met name dexamfetamine is nauwelijks onderzocht, waardoor veel onduidelijk is. Er is geen vergelijkend onderzoek tussen dexamfetamine en lisdexamfetamine bij patiënten met ADHD uitgevoerd. Bij gezonde vrijwilligers lijkt er op grond van farmacokinetische en –dynamische gegevens geen verschil te zijn in de totale werkingsduur. Wel zijn de effecten van lisdexamfetamine iets vertraagd ten opzichte van dexamfetamine. Dit is ook te verwachten, aangezien lisdexamfetamine eerst gemetaboliseerd moet worden tot het actieve dexamfetamine. Er is geen duidelijke achterliggende rationale voor het verschil in innamefrequentie tussen dexamfetamine en lisdexamfetamine. Op dit moment lijken we over de vergelijking tussen dexamfetamine en lisdexamfetamine meer niet te weten dan wel. Op basis van de studie van Dolder et al. lijkt het echter niet aannemelijk dat er een groot verschil zit in werkingsduur van lisdexamfetamine ten opzichte van dexamfetamine.

1. kennisbank.knmp.nl. 
2. Wigal SB et al. A 13-hour laboratory school study of lisdexamfetamine dimesylate in school-aged children with attention-deficit/hyperactivity disorder. Child Adolesc Psychiatry Ment Health. 2009;3(1):17.
3. Heal DJ et al. Amphetamine, past and present—a pharmacological and clinical perspective. J Psychopharmacol. 2013;27(6):479-96.
4. Dolder PC et al. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Lisdexamfetamine Compared with D-Amphetamine in Healthy Subjects. Front Pharmacol. 2017; 8:617.