Dapagliflozine (Forxiga®)

Dapagliflozine is geregistreerd voor volwassenen met DM2:

• voor monotherapie als metformine niet in aanmerking komt
• voor combinatie met bloedglucoseverlagende middelen (SmPC, 2021).

Dapagliflozine is ook geregistreerd voor volwassenen met DM1  en HFrEF. Wilt u meer weten over dapagliflozine bij HFrEF? Lees dan de informatie over dapagliflozine bij hartfalen. Onderstaande tekst gaat alleen over dapagliflozine bij DM2. 

De medicamenteuze behandeling van DM2 richt zich op regulering van de bloedglucosewaarden. Het doel van de behandeling is verminderen van eventuele klachten en voorkomen of vertragen van micro- en macrovasculaire complicaties en mortaliteit. Niet-medicamenteuze adviezen (niet roken, voldoende lichaamsbeweging, afvallen bij BMI > 25 kg/m², gezonde voeding) zijn de hoeksteen van de behandeling van DM2 (NHG, 2018).

Wat is het effect op micro- en macrovasculaire complicaties en mortaliteit?

Dapagliflozine geeft geen lager risico op macrovasculaire complicaties en mortaliteit dan placebo bij patiënten met een hoog risico op cardiovasculaire aandoeningen. Dit is onderzocht in de DECLARE-TIMI 53-studie. Het primaire eindpunt was een combinatie van cardiovasculaire sterfte, myocardinfarct en beroerte. Dit eindpunt kwam voor bij 8,8% van de patiënten met dapagliflozine en 9,5% van de patiënten met placebo. Het verschil was niet statistisch significant: HR=0,93; 95%BI=0,84 tot 1,03 (Wiviott, 2018). 

Het effect van dapagliflozine op microvasculaire complicaties is niet bekend. Wilt u meer weten over de cardiovasculaire effecten van SGLT2-remmers? Lees dan de uitgebreide informatie over cardiovasculaire effecten

Wat is het effect op renale complicaties en mortaliteit?

Dapagliflozine geeft een lager risico op renale complicaties dan placebo bij patiënten met een hoog risico op renale complicaties. Dit is onderzocht in de DAPA-CKD-studie. Het primaire eindpunt was een combinatie van minimaal 50% afname van de eGFR, eindstadium nierfalen, renale sterfte of cardiovasculaire sterfte. Dit eindpunt kwam voor bij 9,2% van de patiënten met dapagliflozine in vergelijking met 14,5% van de patiënten met placebo. Het verschil was statistisch significant: HR=0,61; 95,5%BI=0,51 tot 0,72. Het NNT is 19 gedurende 2,4 jaar (Heerspink, 2020).

Wilt u meer weten over de renale effecten van SGLT2-remmers? Lees dan de uitgebreide informatie over renale effecten.

Wat is het effect op het HbA1c?

Dapagliflozine verlaagt het HbA1c met 6 tot 7 mmol/mol ten opzichte van placebo. Dit is vergelijkbaar met metformine en glipizide. Glipizide is een SU-derivaat dat in Nederland niet op de markt is (Assessment report, 2012).

Wat is de langetermijnveiligheid?

Er zijn een aantal zorgen over de langetermijnveiligheid:

• Ketoacidose. Dapagliflozine en andere SGLT2-remmers geven mogelijk een verhoogd risico op ketoacidose. In sommige gevallen gaat het om ketoacidose zonder sterk verhoogde bloedglucosewaarden (euglykemische ketoacidose). Dit bemoeilijkt de diagnose. Bij dapagliflozine bij DM2 komt ketoacidose voor bij 0,01 tot 0,1% van de patiënten. Bij DM1 komt ketoacidose voor bij 1 tot 10% van de patiënten (SmPC, 2021).
• Amputaties. SGLT2-remmer canagliflozine verhoogt mogelijk het risico op amputaties van onderste ledematen, vooral van tenen (Neal, 2017). Het is niet duidelijk of dit een groepseffect is van SGLT2-remmers. Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over amputaties.
• Fracturen. SGLT2-remmer canagliflozine verhoogt mogelijk het risico op fracturen (Neal, 2017). Het is niet duidelijk of dit een groepseffect is van SGLT2-remmers.
• Fournier-gangreen. Er zijn postmarketingmeldingen van fournier-gangreen bij zowel vrouwen als mannen die dapagliflozine of andere SGLT2-remmers gebruiken. Fournier-gangreen is een zeldzame, maar ernstige en mogelijk levensbedreigende infectie. In een studie bij 17.160 patiënten kwam fournier-gangreen voor bij 5 gebruikers van placebo en 1 van dapagliflozine (SmPC, 2021).

Wat zijn belangrijke bijwerkingen?

De meest voorkomende bijwerkingen van dapagliflozine zijn onder andere vulvovaginitis, balanitis en gerelateerde genitale infecties, urineweginfecties, duizeligheid, rugpijn, dysurie en polyurie. Deze komen bij 1 tot 10% van de patiënten voor (SmPC, 2021).

Hoe vaak komen hypoglykemieën voor?

Dapagliflozine veroorzaakt zelf geen hypoglykemieën, omdat het geen effect heeft op de insuline-afgifte. Gebruikt de patiënt dapagliflozine in combinatie met een middel dat hypoglykemieën kan veroorzaken? Dan is de kans op hypoglykemieën wel groter. Van de patiënten met dapagliflozine en een SU-derivaat of insuline krijgt meer dan 10% een hypoglykemie (SmPC, 2021).

Wat is het effect op het lichaamsgewicht?

Dapagliflozine verlaagt het lichaamsgewicht met 2 tot 3 kg. Waarschijnlijk is het grootste deel verlies van vetmassa (ongeveer 1,5 kg in 24 weken). Een kleine deel is vochtverlies als gevolg van toegenomen diurese (Assessment report, 2012).

Wat zijn belangrijke contra-indicaties en interacties?

Dapagliflozine geeft een risico op volumedepletie en daardoor ook op bloeddrukdaling. Voorschrijvers moeten voorzichtig zijn met dapagliflozine bij patiënten voor wie bloeddrukdaling mogelijk risicovol is:

• patiënten met antihypertensiva en een geschiedenis van hypotensie
• ouderen (SmPC, 2021).

Dapagliflozine verhoogt mogelijk de kans op ketoacidose. Voorschrijvers moeten daarom voorzichtig zijn met dapagliflozine bij patiënten met een verhoogd risico op ketoacidose:

• patiënten met een lage bètacelfunctiereserve (bijvoorbeeld patiënten met lage C-peptide, LADA of voorgeschiedenis van pancreatitis)
• patiënten met aandoeningen die leiden tot beperkte voedselinname of ernstige uitdroging
• patiënten met verlaagde insulinedosering
• patiënten met verhoogde insulinebehoefte als gevolg van een acute aandoening, operatie of alcoholmisbruik (SmPC, 2021).

Patiënten die zijn opgenomen in het ziekenhuis voor een grote chirurgische ingreep of ernstige acute aandoening moeten tijdelijk stoppen met dapagliflozine (SmPC, 2021).

Wat is het advies bij verminderde nierfunctie?

Bij patiënten met verminderde nierfunctie (geschatte creatinineklaring < 30 ml/min) wordt dapagliflozine afgeraden. Bij een verminderde nierfunctie is het risico op bijwerkingen groter. Ook is dapagliflozine minder werkzaam (KNMP, 2021).

Welke plaats heeft dapagliflozine in de NHG-richtlijn?

Dapagliflozine en andere SGLT2-remmers hebben geen plaats in het medicamenteuze stappenplan in de NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (2018). De standaard geeft de voorkeur aan metformine, SU-derivaten (bij voorkeur gliclazide) en (middel)langwerkende insuline (bij voorkeur NPH-insuline). Vanwege onduidelijkheden over de langetermijnveiligheid beveelt de standaard SGLT2-remmers niet aan (NHG, 2018).

Welke plaats heeft dapagliflozine in de NIV-richtlijn?

De NIV-richtlijn Farmacotherapie bij Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn (2018) bespreekt de plaats van SGLT2-remmers bij patiënten die niet uitkomen met het NHG-stappenplan en zijn doorverwezen naar de internist.

Bij patiënten met HbA1c > 15 mmol/mol boven de streefwaarde ondanks metformine (en SU-derivaat) en eenmaal daags (basaal) insuline heeft intensiveren van de insulinebehandeling de voorkeur boven SGLT2-remmers. Intensiveren van de insulinebehandeling heeft ook de voorkeur bij:

• eGFR < 60 ml/min
• recidiverende genitale (mycotische) infecties
• alcoholisme
• ondervoeding (NIV, 2018).

Bij andere patiënten kan de arts een proefbehandeling met een SGLT2-remmer overwegen. De richtlijn adviseert geen SGLT2-remmers voor te schrijven aan patiënten met een amputatie in de voorgeschiedenis of symptomatisch perifeer vaatlijden (NIV, 2018).

Heeft een patiënt ondanks meermaal daags insulinetherapie onvoldoende glykemische controle? Dan is in sommige gevallen een proefbehandeling met SGLT2-remmers mogelijk. Een voorwaarde is dat het HbA1c > 10 mmol/mol boven de streefwaarde blijft, ondanks optimale titratie van insuline. SGLT2-remmers hebben geen plaats bij:

• eGFR < 60 ml/min
• recidiverende genitale (mycotische) infecties
• alcoholisme
• ondervoeding
• amputatie in de voorgeschiedenis
• symptomatisch perifeer vaatlijden (NIV, 2018).

Welke plaats heeft dapagliflozine in de NIV-richtlijn voor DM2 bij ouderen?

De NIV-richtlijn Natriumglucose-cotransporter 2 (SGLT2)-remmers bij de behandeling van ouderen met diabetes mellitus type 2 (DM2) (2018) adviseert SGLT2-remmers niet als standaardbehandeling bij 70-plussers. Alleen in individuele gevallen kan de arts een SGLT2-remmer overwegen. SGLT2-remmers hebben in ieder geval geen plaats bij:

• eGFR < 60 ml/min
• een duidelijk verhoogd risico op volumedepletie en bijwerkingen daarvan (bijvoorbeeld gebruik lisdiuretica of andere risicofactoren voor intravasculaire ondervulling)
• bekende orthostatische klachten en/of een verhoogd valrisico
• recidiverende genitale schimmelinfecties in de voorgeschiedenis (NIV, 2018).

Als de arts een SGLT2-remmer kiest, geeft de richtlijn de voorkeur aan dapagliflozine of empagliflozine boven canagliflozine. Dit is gebaseerd op het mogelijk verhoogde risico op fracturen en amputaties bij canagliflozine (NIV, 2018).

Wat zijn de kosten?

Dapagliflozine kost ongeveer € 520 per jaar. Dat is duurder dan metformine, gliclazide en NPH-insuline:

• metformine kost ongeveer € 36 per jaar
• gliclazide kost ongeveer € 47 per jaar (tabletten 30 mg) of ongeveer € 24 per jaar (tabletten 80 mg)
• NPH-insuline kost ongeveer € 63 per jaar voor 10 eenheden per dag (FK, 2021)

Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over kosten.

Wat zijn de vergoedingsvoorwaarden?

Niet alle patiënten krijgen dapagliflozine vergoed. De vergoeding bij DM2 geldt alleen voor

• patiënten met metformine die geen SU-derivaat kunnen gebruiken
• patiënten met een SU-derivaat die geen metformine kunnen gebruiken
• patiënten met metformine en een SU-derivaat (VWS, 2021)

Voor volwassenen met DM2 die dapagliflozine gebruiken buiten deze vergoedingsvoorwaarden bestaat een terugbetaalregeling. De fabrikant betaalt de kosten voor dapagliflozine dan terug (TBR, 2021). 

Zorginstituut Nederland heeft geadviseerd de vergoedingsvoorwaarden voor dapagliflozine uit te breiden. Het advies is dapagliflozine ook te vergoeden voor patiënten met een zeer hoog risico op hart- en vaatziekten (ZIN, 2021).

Dapagliflozine is alleen als tablet beschikbaar voor oraal gebruik. Patiënten kunnen dapagliflozine elk moment van de dag innemen. De aanbevolen dosering is eenmaal per dag 10 mg (SmPC, 2021).

Gebruikt een patiënt dapagliflozine in combinatie met een SU-derivaat of insuline? Dan kan het nodig zijn de dosis van het SU-derivaat of insuline te verlagen. Dit verlaagt de kans op hypoglykemieën (SmPC, 2021).

Het advies is bij patiënten met dapagliflozine de nierfunctie te monitoren:

• voorafgaand aan de behandeling
• tijdens de behandeling (minimaal jaarlijks)
• bij eGFR < 60 ml/min (twee- tot viermaal per jaar)
• als de patiënt start met een nieuw geneesmiddel dat mogelijk een negatieve invloed heeft op de nierfunctie (SmPC, 2021).

Incidenten met nieuwe geneesmiddelen? Meld deze bij Voorkomen Medicatie-Incidenten.

SGLT2-remmers blokkeren de natrium-glucose-cotransporter 2 in de nieren. Deze transporter transporteert glucose uit de voorurine terug naar het bloed. Blokkade van deze transporter leidt tot meer glucose-excretie in de urine en daling van de bloedglucosespiegel (SmPC, 2021).

• De CHMP heeft een positief advies gegeven over de registratie van dapagliflozine bij chronische nierschade bij volwassenen met en zonder DM2. Dapagliflozine wordt waarschijnlijk in de tweede helft van 2021 voor deze indicatie geregistreerd (CHMP, 2021)
• Juni 2021 heeft Zorginstituut Nederland geadviseerd over de uitbreiding van de vergoedingsvoorwaarden van dapagliflozine. Dit advies moet nog worden overgenomen door de minister van VWS (ZIN, 2021).
• Dapagliflozine is ook geregistreerd als combinatiepreparaat met de DPP4-remmer saxagliptine. Dit middel komt mogelijk in de toekomst ook in Nederland op de markt.

• Artikelen (Geneesmiddelenbulletin)
• Beoordelingsrapporten (Zorginstituut Nederland)
• Farmacotherapeutisch Kompas (Zorginstituut Nederland)
• Gemelde bijwerkingen (Bijwerkingencentrum Lareb)
• Medicatie-incidenten (VMI)
• Medicijnkosten (Zorginstituut Nederland)
• Officiële productinformatie en bijsluiter (CBG)
• Patiëntervaringen (IVM)

Neem contact op