Dabigatran (Pradaxa®)

Dabigatran is geregistreerd voor drie indicaties:

• Preventie van beroerte en systemische embolie bij nvAF met één of meer risicofactoren.
• Behandeling en preventie van DVT en PE.
• Preventie van VTE na een geplande heup- of knievervangingsoperatie (SmPC, 2021).

Wat is het effect op preventie van beroerte en systemische embolie bij atriumfibrilleren?

Dabigatran in een dosering van tweemaal daags 110 mg heeft een vergelijkbaar effect als warfarine bij de preventie van beroerte en systemische embolie. Dabigatran tweemaal daags 150 mg verlaagt de kans op beroerte of systemische embolie in vergelijking tot warfarine. Dit is onderzocht in de RE-LY studie bij 18.113 patiënten. De mediane follow-up bedroeg 2 jaar. Het primaire eindpunt bestond uit beroerte of systemische embolie. Dit kwam per jaar voor bij 1,69% van de patiënten met warfarine, bij 1,53% in de groep met dabigatran 110 mg en bij 1,11% in de groep met dabigatran 150 mg (Connolly, 2009).

Wat is het effect bij de behandeling van DVT en PE?

Dabigatran tweemaal daags 150 mg is even effectief als warfarine bij de behandeling van DVT en PE. Dit bleek uit twee studies: RE-COVER (Schulman, 2009) en RE-COVER II (Schulman, 2014). In beide studies was het primaire eindpunt een samengesteld eindpunt van recidief symptomatische VTE en VTE-gerelateerde sterfte.

Wat is het effect op de preventie van recidief DVT en PE?

Dabigatran in een dosering van tweemaal daags 150 mg is even effectief als warfarine en effectiever dan placebo bij de preventie van een recidief VTE. Dit bleek uit twee studies, respectievelijk RE-MEDY en RE-SONATE (Schulman, 2013). Het primaire eindpunt in beide studies was recidief VTE of VTE-gerelateerde sterfte (en in RE-SONATE ook onverklaarde sterfte). Patiënten waren al behandeld met een anticoagulans of hadden deelgenomen in de dabigatrangroep van de RE-COVER-studies. Dabigatran had een vergelijkbaar effect als warfarine, hoewel het primaire eindpunt iets vaker optrad in de dabigatrangroep (bij 1,8% versus 1,3%). Dabigatran gaf een duidelijke afname in het primaire eindpunt ten opzichte van placebo (0,4% versus 5,6%).

Wat is het effect op preventie van VTE na een geplande heup- of knievervangingsoperatie?

Dabigatran heeft zowel in een dosering van eenmaal daags 220 mg als eenmaal daags 150 mg een vergelijkbaar effect als enoxaparine op het primaire eindpunt. Dit primaire eindpunt omvatte alle VTE en sterfte aan alle oorzaken. Dit gold zowel na een geplande heupvervangingsoperatie (Eriksson, 2007) als na een geplande knievervangingsoperatie (Eriksson, 2007).

Wat zijn belangrijke bijwerkingen?

De meest gemelde bijwerkingen van dabigatran zijn bloedingen. Deze komen voor bij circa 15% van de patiënten. Ernstige bloedingen komen bij minder dan 2% van de patiënten voor. Andere bijwerkingen die bij 1 tot 10% van de patiënten optreden, zijn een laag hemoglobinegehalte, abnormale leverfuncties (SmPC, 2021).

Wat is de langetermijnveiligheid?

Dabigatran is in verband gebracht met een verhoogd risico op myocardinfarct. Dit blijkt onder andere uit een meta-analyse van 14 studies (Douxfils, 2014). De onderzoekers vonden dat dabigatran geassocieerd is met een 34% hoger risico op myocardinfarcten. Daarbij werd dabigatran vergeleken met placebo, warfarine en enoxaparine samen. Het is niet duidelijk of dabigatran het toegenomen risico op myocardinfarct veroorzaakt, of dat er sprake is van een beschermende werking van warfarine. De onderzoekers benoemen enkele beperkingen van hun studie. De meeste onderliggende studies waren niet bedoeld om het optreden van myocardinfarct te onderzoeken. Bovendien gaven de meeste onderliggende studies geen definitie voor myocardinfarct. In de meta-analyse is daarom ook ACS als myocardinfarct beschouwd (Douxfils, 2014).

De onderzoekers adviseren extra preventieve maatregelen om het risico op myocardinfarct bij kwetsbare patiënten te verminderen (Douxfils, 2014).

Wat zijn belangrijke contra-indicaties en interacties?

Belangrijke contra-indicaties voor het gebruik van dabigatran zijn onder andere:

• actieve bloedingen
• verminderde werking van de lever of een leveraandoening die naar verwachting invloed heeft op de overleving
• een verhoogd bloedingsrisico
• gelijktijdige behandeling met andere antistollingsmiddelen (SmPC, 2021).

Interacties komen vooral voor bij gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die invloed hebben op P-glycoproteine.

• Systemisch ketoconazol, ciclosporine en itraconazol zijn gecontra-indiceerd. Dit zijn sterke remmers van P-glycoproteïne. Deze middelen kunnen de plasmaconcentratie van dabigatran verhogen met een verhoogd bloedingsrisico tot gevolg.
• Bij lichte tot matige remmers van P-glycoproteïne is voorzichtigheid geboden. Dit zijn bijvoorbeeld kinidine, amiodaron, verapamil en claritromycine.
• Geneesmiddelen die P-glycoproteïne induceren zijn bijvoorbeeld rifampicine, carbamazepine, fenytoïne en sint-janskruid. Gelijktijdig gebruik van deze middelen kan de plasmaconcentraties van dabigatran verlagen en zo het risico op trombo-embolie verhogen (SmPC, 2021).

Wat is het advies bij verminderde nierfunctie?

De uitscheiding van dabigatran gebeurt voor 85% door de nieren. Voor de start met dabigatran moet de voorschrijver daarom altijd de nierfunctie bepalen. De adviezen bij een verminderde nierfunctie zijn:

• creatinineklaring ≤ 30 ml/min: gecontra-indiceerd
• creatinineklaring 30 tot 50 ml/min:
  • bij nvAF en DVT/PE: aanbevolen dosering tweemaal daags 150 mg (bij een hoog bloedingsrisico verlagen naar tweemaal daags 110 mg)
  • na geplande knie-/heupoperatie: eenmaal daags 2 capsules van 75 mg (KNMP, 2021).

Wat is de plaats van dabigatran in richtlijnen voor de behandeling van atriumfibrilleren?

De NHG-Standaard Atriumfibrilleren beschouwt DOAC’s als een gelijkwaardig alternatief voor VKA’s voor de meeste patiënten met de indicatie nvAF. De standaard raadt aan terughoudend te zijn met een DOAC bij:

• patiënten met een verminderde nierfunctie (eGFR < 50 ml/min)
• kwetsbare ouderen (vanwege de kans op gastro-intestinale bloedingen)
• mogelijk slechte therapietrouw

Bij een patiënt die tevreden is over de behandeling met een VKA is overzetten naar een DOAC niet wenselijk (NHG, 2017).

De NVVC hanteert de richtlijn uitgegeven door de ESC in 2012. De richtlijn concludeert dat zowel VKA’s als DOAC’s effectief zijn in de preventie van beroerte bij nvAF. De richtlijn geeft een voorkeur aan voor DOAC’s boven VKA's bij patiënten met AF, tenzij er een contra-indicatie is voor DOAC’s (NVVC, 2012).

Wat is de plaats van dabigatran in richtlijnen voor diep veneuze trombose en longembolie?

De NHG-Standaard Diepveneuze trombose en longembolie (NHG, 2017) beschouwt DOAC’s en VKA’s als gelijkwaardig voor de behandeling van de meeste patiënten met DVT. De gelijkwaardigheid betreft de effectiviteit. Het gebruiksgemak en het veiligheidsprofiel verschillen. De standaard adviseert terughoudendheid met het voorschrijven van een DOAC bij:

• patiënten met een verminderde nierfunctie (eGFR < 50 ml/min).
• kwetsbare ouderen (vanwege de kans op gastro-intestinale bloedingen)
• mogelijk slechte therapietrouw

De richtlijn Antitrombotisch beleid (2016) van de NIV geeft de voorkeur aan een DOAC bij de behandeling van diep veneuze trombose van het been of de arm of longembolie. Hieraan kan zo nodig een behandeling met LMWH vooraf gaan. Bij een contra-indicatie voor een DOAC – zoals bij een creatinineklaring < 30 ml/min – is het advies te behandelen met LMWH gevolgd door een VKA (NIV, 2016).

De NVVC volgt de 2014 ESC Guidelines on diagnosis and management of acute pulmonary embolism (ESC, 2014). In 2019 is de ESC richtlijn geactualiseerd. Deze geactualiseerde richtlijn beveelt bij een acute longembolie anticoagulantia aan gedurende minimaal 3 maanden. In de acute fase bestaat de behandeling uit ongefractioneerde heparine bij hoog-risico longembolie. Bij patiënten met een middelhoog of laag risico longembolie komt LMWH of een DOAC in aanmerking. Bij een contra-indicatie voor een DOAC gaat de voorkeur uit naar een VKA. Voor de vervolgbehandeling spreekt de richtlijn een voorkeur uit voor een DOAC boven een VKA (ESC, 2019).

Wat is de plaats van dabigatran in richtlijnen voor behandeling met een knie- of heupprothese?

De richtlijn Totale heupprothese (NOV, 2019) en de richtlijn Totale knieprothese (NOV, 2014) volgen voor de preventie van VTE na een totale heup- of knievervanging de aanbevelingen uit de richtlijn Antitrombotisch beleid (NIV, 2016). Deze geeft de voorkeur aan een LMWH. Apixaban, dabigatran, fondaparinux of rivaroxaban zijn alternatieven.

Dabigatran kost ruim € 700 per jaar. Dat is veel duurder dan de VKA’s acenocoumarol en fenprocoumon. Die kosten € 6,50 tot circa € 100 per jaar, exclusief de bijkomende kosten voor de trombosedienst (FK, 2021).

Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over kosten.

Wat zijn de vergoedingsvoorwaarden?

Patiënten komen in aanmerking voor vergoeding vanuit de basisverzekering als zij 18 jaar of ouder zijn en dabigatran krijgen voorgeschreven voor een geregistreerde indicatie (Medicijnkosten, 2020).

Dabigatran moet bewaard worden in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. Patiënten mogen de capsules niet open maken, omdat hierdoor het risico op bloedingen kan toenemen (SmPC, 2021). Na inname van de capsule moet de patiënt een half uur rechtop blijven zitten of staan om oesofagitis te voorkomen (KNMP, 2021).

Welke dosering hoort bij welke indicatie?

De dosering van dabigatran is afhankelijk van de indicatie.

• nvAF: tweemaal daags 150 mg.
• Behandeling van DVT en PE: tweemaal daags 150 mg, na minimaal 5 dagen behandeling met een LMWH. De duur van de behandeling is 3 tot 6 maanden.
• Preventie van recidief DVT en PE: tweemaal daags 150 mg.
• Preventie van DVT en PE na een geplande knie- of heupvervangingsoperatie: eenmalig 110 mg binnen 1 tot 4 uur na de operatie, gevolgd door eenmaal daags 220 mg. De behandeling mag pas starten na vaststellen van hemostase. Indien de behandeling niet kan beginnen op de dag van de operatie, dan direct starten met eenmaal daags 220 mg. De geadviseerde behandelduur na een knievervangende operatie is 10 dagen en na een heupvervangende operatie 28 tot 35 dagen.

Wanneer is dosisverlaging noodzakelijk?

Voor de indicaties nvAF en DVT/PE geldt:

• de aanbevolen dosering is tweemaal daags 110 mg bij:
  • patiënten met verapamil als comedicatie
  • een leeftijd ≥ 80 jaar
• overweeg een dosering van tweemaal daags 110 mg bij:
  • patiënten met een creatinineklaring 30 tot 50 ml/min
  • een leeftijd van 75 tot 80 jaar
  • gastritis, oesofagitis of gastro-oesofageale reflux
  • patiënten met meer kans op bloedingen

Voor de indicatie preventie van DVT na een geplande knie- of heupoperatie geldt:

• de aanbevolen dosering is eenmalig 75 mg binnen 1 tot 4 uur na de operatie, gevolgd door eenmaal daags 150 mg gedurende respectievelijk 10 of 28 tot 35 dagen bij:
  • patiënten met een creatinineklaring 30 tot 50 ml/min
  • een leeftijd ≥ 75 jaar
  • comedicatie met lichte tot matig sterke P-glycoproteïne-remmers zoals amiodaron, kinidine of verapamil
• overweeg een dosering van eenmaal daags 75 mg bij:
  • patiënten met een creatinineklaring 30 tot 50 ml/min in combinatie met verapamil.

Wat is het advies bij morbide obesitas en na bariatrische chirurgie?

Patiënten met morbide obesitas (BMI ≥ 40 kg/m² of BMI ≥ 35 kg/m² in combinatie met gezondheidsproblemen die door het overgewicht veroorzaakt worden) mogen dabigatran niet gebruiken. De werking van dabigatran kan verminderd zijn bij morbide obesitas (KNMP, 2021).

Het advies is om het gebruik van dabigatran ook te vermijden na een bariatrische operatie. De opname van dabigatran kan verminderd zijn bij patiënten die een bariatrische operatie hebben ondergaan (KNMP, 2021).

Wat is het advies bij een vergeten dosering?

Voor de indicaties nvAF en DVT/PE is het advies:

• Is de tijd tot de volgende dosis meer dan 6 uur? Dan moet de patiënt de gemiste dosis inhalen.
• Is de tijd tot de volgende dosis minder dan 6 uur? Dan moet de patiënt wachten tot de volgende dosis.

Bij de indicatie preventie van DVT en PE na een geplande knie- of heupvervangingsoperatie moeten patiënten de gemiste dosis niet inhalen, maar doorgaan met de resterende dagelijkse doses op het gebruikelijke tijdstip (SmPC, 2021).

Wat is het beleid bij switchen van een VKA naar dabigatran?

Bij het overstappen van een VKA naar dabigatran moet de patiënt eerst stoppen met de VKA. De patiënt kan starten met dabigatran bij een INR < 2,0 (SmPC, 2021).

Wat is het beleid bij het switchen van dabigatran naar een VKA?

Patiënten die switchen van dabigatran naar een VKA moeten een paar dagen beide middelen gebruiken. De duur hiervan is afhankelijk van de nierfunctie:

• Bij een nierfunctie ≥ 50 ml/min: begin 3 dagen vóór stopzetting van dabigatran met de VKA.
• Bij een nierfunctie tussen 30 en 50 ml/min: begin 2 dagen vóór stopzetting van dabigatran met de VKA.

Dabigatran kan de INR verhogen. Dit effect houdt aan tot 2 dagen na het stoppen van dabigatran. Tot dan is voorzichtigheid geboden bij het interpreteren van de INR-waardes (SmPC, 2021).

Wat is het beleid bij bloedingen?

Voor dabigatran is in november 2015 een antidotum geregistreerd: idarucizumab (Praxbind^®). Idarucizumab is geïndiceerd als een snelle neutralisatie van het antistollend effect van dabigatran noodzakelijk is. Dit is bijvoorbeeld het geval bij spoedoperaties of dringende ingrepen en bij levensbedreigende of ongecontroleerde bloedingen (SmPC, 2021).

De Landelijke Transmurale Afspraak (LTA) Antistollingszorg (2020) adviseert bij een niet-ernstige bloeding de DOAC te continueren of maximaal 24 uur te stoppen, in combinatie met mechanische compressie om lokale hemostase te bereiken. Daarnaast geeft de LTA in overweging bij bijvoorbeeld slijmvliesbloedingen tranexaminezuur te gebruiken.

Bij ernstige bloedingen tijdens gebruik van dabigatran is het advies van de  LTA op hoofdlijnen om de inname tot nader order te stoppen en tweemaal daags 2,5 mg idarucizumab i.v. toe te dienen. Indien idarucizumab niet beschikbaar is adviseert de LTA protrombinecomplex (Cofact^®) 25 tot 50 IE factor IX/kg i.v. toe te dienen. Dit kan eventueel herhaald worden. Daarnaast adviseert de LTA nog diverse aanvullende maatregelen, waaronder mechanische compressie en lokale hemostase (NIV, 2020).

Incidenten met nieuwe geneesmiddelen? Meld deze bij Voorkomen Medicatie-Incidenten.

Dabigatran remt trombine en daarmee de omzetting van fibrinogeen in fibrine. Dit leidt tot vermindering van de vorming van stolsels (SmPC, 2021).

• Onderzoek is gaande naar de effectiviteit van het antidotum ciraparantag (Zorginstituut Nederland, 2021). Dit antidotum is gericht op het couperen van de werking van alle DOAC’s, fondaparinux en heparine (Milling, 2016).

• Artikelen (Geneesmiddelenbulletin)
• Beoordelingsrapporten (Zorginstituut Nederland)
• Farmacotherapeutisch Kompas (Zorginstituut Nederland)
• Gemelde bijwerkingen (Bijwerkingencentrum Lareb)
• Medicatie-incidenten (VMI)
• Medicijnkosten (Zorginstituut Nederland)
• Officiële productinformatie en bijsluiter (CBG)
• Patiëntervaringen (IVM)

Neem contact op