Semaglutide oraal (Rybelsus®)

Oraal semaglutide is geregistreerd voor volwassenen met DM2:

• voor monotherapie als metformine niet in aanmerking komt
• voor combinatie met bloedglucoseverlagende middelen (SmPC, 2020)

Semaglutide is ook beschikbaar als subcutane toedieningsvorm. Wilt u meer weten over subcutaan semaglutide? Lees dan de informatie over semaglutide subcutaan(Ozempic^®). Deze tekst gaat alleen over oraal semaglutide.

De medicamenteuze behandeling van DM2 richt zich op regulering van de bloedglucosewaarden. Het doel van de behandeling is verminderen van eventuele klachten en voorkomen of vertragen van micro- en macrovasculaire complicaties en mortaliteit. Niet-medicamenteuze adviezen (niet roken, voldoende lichaamsbeweging, afvallen bij BMI > 25 kg/m², gezonde voeding) zijn de hoeksteen van de behandeling van DM2 (NHG, 2018).

Wat is het effect op micro- en macrovasculaire complicaties en mortaliteit?

Oraal semaglutide geeft geen lager risico op macrovasculaire complicaties en mortaliteit dan placebo bij patiënten met een hoog risico op cardiovasculaire aandoeningen. Dit is onderzocht in de PIONEER-6-studie. Het primaire eindpunt was een combinatie van cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct en niet-fatale beroerte. Dit eindpunt kwam voor bij 3,8% van de patiënten met oraal semaglutide en 4,8% van de patiënten met placebo. Het verschil was niet statistisch significant: HR=0,79; 95%BI=0,57 tot 1,11 (Husain, 2019).

Het effect van oraal semaglutide op microvasculaire complicaties is niet bekend. Wilt u meer weten over de cardiovasculaire effecten van GLP1-agonisten? Lees dan de uitgebreide informatie over cardiovasculaire effecten.

Wat is het effect op het HbA1c?

Oraal semaglutide verlaagt het HbA1c dosisafhankelijk:

• Semaglutide 7 mg verlaagt het HbA1c met gemiddeld 9 tot 13 mmol/mol ten opzichte van de uitgangswaarde na 3 maanden.
• Semaglutide 14 mg verlaagt het HbA1c met gemiddeld 11 tot 15 mmol/mol ten opzichte van de uitgangswaarde na 3 maanden (Assessment report, 2020).  

Semaglutide 7 mg geeft een significant hogere HbA1c-daling dan SGLT2-remmer empagliflozine en DPP4-remmer sitagliptine. Semaglutide 14 mg geeft een vergelijkbare HbA1c-daling als liraglutide (Assessment report, 2020).

Wat is de langetermijnveiligheid?

Er zijn een aantal zorgen over de langetermijnveiligheid:

• Pancreatitis en pancreascarcinoom. In sommige studies zijn GLP1-agonisten geassocieerd met een verhoogd risico op pancreatitis en pancreascarcinoom. Bij oraal semaglutide komt acute pancreatitis bij 0,01 tot 0,1% van de patiënten voor (SmPC, 2020). Het EMA en de FDA hebben het risico op pancreatitis en pancreascarcinoom onderzocht. Ze concluderen dat er geen bewijs is dat GLP1-agonisten de kans op pancreatitis en pancreascarcinoom verhogen. Wel blijven ze het risico monitoren (Egan, 2014). Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over pancreatitis en pancreascarcinoom.
• Schildklieraandoeningen. In proefdierstudies veroorzaakte semaglutide niet-letale schildkliertumoren. De klinische relevantie van dit effect bij mensen lijkt klein, maar een effect bij mensen kan niet volledig uitgesloten worden (SmPC, 2020).
• Retinopathie. Bij patiënten met subcutaan semaglutide is een verhoogd risico op complicaties van diabetische retinopathie waargenomen. Het ging om patiënten die ook insuline gebruikten en al bekend waren met diabetische retinopathie. Dit kan samenhangen met een snelle verbetering van de bloedglucoseregulatie, al zijn andere mechanismen niet uitgesloten (SmPC, 2020). Het is niet uitgesloten dat dit risico ook voor oraal semaglutide geldt (SmPC, 2020).

Oraal semaglutide is onderworpen aan aanvullende monitoring. Het CBG verzoekt patiënten en zorgverleners extra alert te zijn op bijwerkingen en deze melden (SmPC, 2020).

Wat zijn belangrijke bijwerkingen?

De meest voorkomende bijwerkingen van oraal semaglutide zijn misselijkheid en diarree. Dit komt bij meer dan 10% van de patiënten voor. Andere gastro-intestinale bijwerkingen, zoals braken, buikpijn, obstipatie en gastritis komen bij 1 tot 10% van de patiënten voor. In studies stopte 4% van de patiënten met oraal semaglutide vanwege gastro-intestinale bijwerkingen. De gastro-intestinale bijwerkingen werden het vaakst gemeld tijdens de eerste maanden van behandeling. Een andere bijwerking die bij 1 tot 10% van de patiënten voorkomt, is vermoeidheid (SmPC, 2020).

Hoe vaak komen hypoglykemieën voor?

Oraal semaglutide veroorzaakt zelf geen hypoglykemieën, omdat het alleen werkt in aanwezigheid van verhoogde glucosewaarden. Gebruikt de patiënt oraal semaglutide in combinatie met een middel dat hypoglykemieën kan veroorzaken? Dan is de kans op hypoglykemieën wel groter. Ernstige hypoglykemieën komen weinig voor. Bij combinatie met een SU-derivaat krijgen patiënten gemiddeld < 0,001 ernstige hypoglykemieën per jaar. Bij combinatie met insuline krijgen patiënten gemiddeld 0,013 ernstige hypoglykemieën per jaar (SmPC, 2020).

Wat is het effect op het lichaamsgewicht?

Oraal semaglutide verlaagt het lichaamsgewicht dosisafhankelijk:

• Semaglutide 7 mg verlaagt het lichaamsgewicht met gemiddeld 2,2 tot 2,4 kg ten opzichte van de uitgangswaarde na 6 maanden.
• Semaglutide 14 mg verlaagt het lichaamsgewicht met gemiddeld 3,1 tot 4,4 kg ten opzichte van de uitgangswaarde na 6 maanden (Assessment report, 2020).

Wat zijn belangrijke contra-indicaties en interacties?

Oraal semaglutide wordt niet aanbevolen voor patiënten met hartfalen NYHA klasse IV, vanwege een gebrek aan ervaring bij deze patiënten. Patiënten met (een vermoeden van) pancreatitis moeten stoppen met oraal semaglutide. Zorgverleners moeten patiënten met diabetische retinopathie en oraal semaglutide goed volgen en behandelen volgens de richtlijnen (SmPC, 2020).

Oraal semaglutide vertraagt de maaglediging. Dit kan de blootstelling aan levothyroxine en coumarinederivaten beïnvloeden. Bij gelijktijdige behandeling is monitoring van schildklierparameters of INR aanbevolen. De aanwezigheid van voedsel of andere tabletten in de maag vermindert de opname van semaglutide. Na het innemen van semaglutide moeten patiënten daarom een half uur wachten met inname van andere geneesmiddelen of voedsel (SmPC, 2020).

Wat is het advies bij verminderde nierfunctie?

Bij patiënten met verminderde nierfunctie (geschatte creatinineklaring > 10 ml/min) is aanpassing van de dosering van oraal semaglutide niet nodig (SmPC, 2020).

Welke plaats heeft oraal semaglutide in de NHG-richtlijn?

GLP1-agonisten hebben in de NHG-Standaard alleen een plaats als alternatief voor insuline, als behandeling met insuline niet mogelijk is of op bezwaren stuit. De NHG-Standaard geeft de voorkeur aan metformine, SU-derivaten (bij voorkeur gliclazide) en (middel)langwerkende insuline (bij voorkeur NPH-insuline). Bij patiënten bij wie het vermijden van een hypoglykemie van groot belang is, bijvoorbeeld bij beroepsmatige verkeersdeelnemers, kan de huisarts in plaats van insuline kiezen voor een GLP1-agonist of DPP4-remmer. Een voorwaarde is dat het HbA1c maximaal 15 mmol/mol boven de streefwaarde ligt (NHG,2018).

De keuze tussen een GLP1-agonist en DPP4-remmer is mede afhankelijk van het BMI:

• Bij een BMI > 35 kg/m² hebben GLP1-agonisten de voorkeur boven DPP4-remmers, vanwege het effect op gewicht.
• Bij een BMI van 30 tot 35 kg/m² hebben DPP4-remmers de voorkeur boven GLP1-agonisten, vanwege de toedieningsvorm, vergoedingsvoorwaarden en kosten.
• Bij een BMI < 30 kg/m² komen alleen DPP4-remmers in aanmerking (NHG, 2018).

Oraal semaglutide was nog niet op de markt in Nederland toen de NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (2018) verscheen. 

Welke plaats heeft oraal semaglutide in de NIV-richtlijn?

De NIV-richtlijn Farmacotherapie bij Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn (2018) bespreekt de plaats van GLP1-agonisten bij patiënten die niet uitkomen met het NHG-stappenplan en zijn doorverwezen naar de internist. 

Bij patiënten met een HbA1c > 15 mmol/mol boven de streefwaarde ondanks metformine, een SU-derivaat en eenmaal daags (basaal) insuline gaat de voorkeur uit naar intensivering van de insulinebehandeling boven behandeling met GLP1-agonisten. De arts kan bij patiënten met een BMI ≥ 30 kg/m² een proefbehandeling met een GLP1-agonist overwegen (NIV, 2018).

Bij patiënten die ondanks meermaal daags insulinetherapie onvoldoende glykemische controle hebben, gaat de voorkeur uit naar intensiveren van de insulinetherapie. Is intensiveren niet mogelijk vanwege ernstige hypoglykemieën? Dan kan de arts een proefbehandeling met een GLP1-agonist overwegen. Een voorwaarde is een HbA1c > 10 mmol/mol boven de streefwaarde en een BMI ≥ 30 kg/m² (NIV, 2018).

Oraal semaglutide was nog niet op de markt in Nederland toen deze richtlijn verscheen.

Welke plaats heeft oraal semaglutide in de NIV-richtlijn voor DM2 bij ouderen?

De NIV-richtlijn Glucagon-like peptide 1 (GLP1)-receptoragonisten bij de behandeling van ouderen met diabetes mellitus type 2 (DM2) (2018) adviseert GLP1-agonisten bij 70-plussers alleen te overwegen in individuele gevallen. Het gaat dan om vitale ouderen met obesitas die voldoen aan één van onderstaande voorwaarden:

• Combinatie met orale bloedglucoseverlagende middelen als insuline ongewenst is, vanwege het risico op hypoglykemieën en verdere gewichtstoename.
• Combinatie met basale insuline als intensiveren van de insulinebehandeling ongewenst is, vanwege het risico op hypoglykemieën en verdere gewichtstoename (NIV, 2018).

De richtlijn adviseert geen GLP1-agonist voor te schrijven aan ouderen:

• Met een HbA1c > 86 mmol/mol. Insuline heeft dan de voorkeur.
• Met een geschatte nierfunctie < 30 ml/min.
• Bij wie gewichtsverlies ongewenst is.
• Met pancreatitis of maligniteiten in schildklier of pancreas in de voorgeschiedenis (NIV, 2018).

Oraal semaglutide was nog niet op de markt in Nederland toen deze richtlijn verscheen.

Welke plaats heeft oraal semaglutide in de Verenso-richtlijn voor DM2 bij kwetsbare ouderen?

De Verenso-richtlijn Verantwoorde diabeteszorg bij kwetsbare ouderen in thuissituatie, verzorgings- en verpleeghuizen (2011) raadt routinematig voorschrijven van GLP1-agonisten aan kwetsbare ouderen af. Volgens Verenso zijn GLP1-agonisten alleen te overwegen bij ouderen die voldoen aan alle onderstaande voorwaarden:

• BMI ≥ 35 kg/m².
• Specifieke problemen die voortkomen uit overgewicht.
• HbA1c > 69 mmol/mol ondanks metformine en een SU-derivaat (Verenso, 2011).

Oraal semaglutide was nog niet op de markt in Nederland toen deze richtlijn verscheen.

Wat zijn de kosten?

Oraal semaglutide kost ongeveer € 1.500 per jaar. Dat is duurder dan metformine, gliclazide en NPH-insuline:

• metformine kost ongeveer € 36 per jaar
• gliclazide kost ongeveer € 47 per jaar (tabletten 30 mg) of ongeveer € 49 per jaar (tabletten 80 mg)
• NPH-insuline kost ongeveer € 63 per jaar voor 10 eenheden per dag (FK, 2021)

Wat zijn de vergoedingsvoorwaarden?

Niet alle patiënten krijgen semaglutide vergoed. De vergoeding geldt voor patiënten met een BMI ≥ 30 kg/m² die semaglutide gebruiken:

• in combinatie met metformine en een SU-derivaat 
• in combinatie met optimaal getitreerd basaal insuline en metformine (al dan niet in combinatie met een SU-derivaat) (VWS, 2021)

Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over vergoeding.

Oraal semaglutide is beschikbaar als tablet. De startdosering is eenmaal daags 3 mg gedurende 1 maand. Na 1 maand moet de dosering verhoogd worden naar eenmaal daags 7 mg. Is het nodig de glykemische controle verder te verbeteren? Dan kan de voorschrijver de dosis verhogen naar eenmaal daags 14 mg (SmPC, 2020).

Patiënten moeten oraal semaglutide innemen op nuchtere maag. Na inname moeten ze minimaal 30 minuten wachten met eten, drinken of het innemen van andere orale geneesmiddelen (SmPC, 2020).

Gebruikt een patiënt oraal semaglutide in combinatie met een SU-derivaat of insuline? Dan kan het nodig zijn de dosis van het SU-derivaat of insuline te verlagen. Dit verlaagt de kans op hypoglykemieën (SmPC, 2020).

Hoe gaat het wisselen tussen subcutaan en oraal semaglutide?

Er is weinig bekend over het wisselen tussen oraal en subcutaan toegediend semaglutide. Eenmaal daags 14 mg oraal semaglutide is vergelijkbaar met eenmaal per week 0,5 mg subcutaan semaglutide (SmPC, 2020).

Incidenten met nieuwe geneesmiddelen? Meld deze bij Voorkomen Medicatie-Incidenten.

GLP1-agonisten zijn analogen van het incretinehormoon GLP1. Incretinehormonen stimuleren de insulineafgifte en remmen de glucagonafgifte. Ook vertragen ze de  maaglediging en verminderen ze het hongergevoel (SmPC, 2020).

Geen bijzonderheden bekend.

• Artikelen (Geneesmiddelenbulletin)
• Beoordelingsrapporten (Zorginstituut Nederland)
• Farmacotherapeutisch Kompas (Zorginstituut Nederland)
• Gemelde bijwerkingen (Bijwerkingencentrum Lareb)
• Medicatie-incidenten (VMI)
• Medicijnkosten (Zorginstituut Nederland)
• Officiële productinformatie en bijsluiter (CBG)
• Patiëntervaringen (IVM)