Lixiana®, een factor Xa-remmer, is een eenmaal daags oraal anticoagulans dat bewezen effectiviteit combineert met een aanzienlijk beter bloedingsprofiel dan goed ingesteld warfarine. Dit staat te lezen in een persbericht van Daiichi Sankyo naar aanleiding van de goedkeuring door de Europese Commissie voor het op de markt brengen van edoxaban (Lixiana®). De conclusie is gebaseerd op resultaten van de ENGAGE AF-TIMI48 studie en de Hokusai-VTE studies.
Check!
Deels waar. De resultaten van de studie laten inderdaad zien dat edoxaban 60 mg non-inferieur is ten opzichte van warfarine voor de, in de studies geformuleerde, primaire eindpunten. Het risico op een majeure bloeding was significant lager dan in de groep met warfarine. Maar bij nadere bestudering van de resultaten blijken er haken en ogen te zitten aan het extrapoleren naar de Nederlandse situatie.
Meer informatie
Warfarine versus acenocoumarol
Een belangrijk punt waarop de vertaling naar de Nederlandse situatie scheef gaat is de vergelijking met warfarine, een middel dat in Nederland niet geregistreerd is. Het is niet duidelijk of een vergelijking met acenocoumarol of fenprocoumon, de in Nederland voorgeschreven vitamine-K antagonisten (VKA), gelijke resultaten zou opleveren.
In Nederland vindt regelmatig controle plaats van de International Normalized Ratio (INR) door een trombosedienst. Deze controle heeft een gunstig effect op de ‘time in therapeutic range (TTR)’. Voor patiënten met atriumfibrilleren ligt de therapeutische range voor de INR tussen de 2,0 en de 3,0. De Federatie van Nederlandse Trombosediensten (FNT) maakt voor het meten van de TTR onder meer gebruik van de lineaire interpolatiemethode (Rosendaal, 1993). Uit het medisch jaarverslag 2014 van de FNT blijkt dat de mediane tijd in de therapeutische range in Nederland tussen de 80 en 90% ligt. In de ENGAGE studie bedroeg de mediane tijd in de therapeutische range voor de warfarinegroep, eveneens gemeten door middel van de lineaire interpolatiemethode, 68,4% van de behandelperiode. Bij een betere instelling van de INR nemen de in de studie waargenomen voordelen van edoxaban in vergelijking met warfarine af. Wanneer de TTR wordt verdeeld in vier kwartielen dan is de hazard ratio (HR) voor het primaire eindpunt, voor edoxaban versus warfarine, 0,8 in het eerste kwartiel en 1,07 in het vierde kwartiel (EPAR Lixiana).
Effectiviteit
In het persbericht wordt gesproken over bewezen effectiviteit van edoxaban. Per behandeljaar kregen 296 patiënten die edoxaban 60 mg gebruikten (1,57%) een eerste beroerte of systemische embolie (het primaire eindpunt), versus 337 patiënten (1,8%) in de warfarinegroep. De bijbehorende HR was 0,87 (97,5% betrouwbaarheidsinterval (BI)=0,73 tot 1,04). Dit betekent dat er per jaar 434 patiënten met edoxaban 60 mg in plaats van warfarine behandeld moeten worden om één geval van beroerte of systemische embolie te voorkomen. Uit de analyse naar regio blijkt dat dit in West-Europa anders ligt: daar kreeg 1,84% van de patiënten in de edoxabangroep een beroerte of systemisch embolie ten opzichte van 1,53% in de warfarinegroep. Dit verschil was niet statistisch significant, maar het laat wel zien dat in West-Europa de resultaten minder overtuigend zijn en dat de studiepopulatie niet geheel representatief is voor de patiëntenpopulatie in Nederland.
Veiligheid
Edoxaban zou een aanzienlijk beter bloedingsprofiel hebben dan warfarine. Hiervoor is gekeken naar het optreden van majeure (ernstige) bloedingen in de ENGAGE studie. Het eindpunt majeure bloedingen - gedefinieerd door de International Society on Thrombosis and Haemostasis - omvat onder meer fatale, intracraniële en gastro-intestinale bloedingen. Per behandeljaar kreeg 2,75% van de patiënten in de edoxaban 60 mg groep een majeure bloeding ten opzichte van 3,43% in de warfarinegroep (HR= 0,80; 95% BI=0,71 tot 0,91). Dit was een significant verschil in het voordeel van edoxaban 60 mg. In de praktijk betekent dit dat door 147 patiënten te behandelen met edoxaban 60 mg in plaats van met warfarine er per behandeljaar 1 ernstige bloeding voorkomen kan worden. In een analyse van de ENGAGE studiel blijkt echter dat er uitsluitend in de Oost-Europese studiepopulatie een significant verschil in majeure bloedingen optreedt tussen edoxaban 60 mg en warfarine. Met andere woorden, op het gebied van het bloedingsprofiel valt er in Nederland minder winst te behalen dan in het persbericht wordt gesuggereerd.
Belang voor de praktijk
De beschouwing van de resultaten voor werkzaamheid en veiligheid laat zien dat de verschillen in uitkomst tussen edoxaban en warfarine in absolute aantallen klein zijn. Uit subgroepanalyses blijkt bovendien dat de verschillen in West-Europa nog kleiner of zelfs in het voordeel van warfarine zijn.
DOAC’s hebben als voordeel dat zij minder interacties hebben met andere geneesmiddelen en met voedingsmiddelen dan de VKA’s. Ook het feit dat controle door een trombosedienst bij de DOAC’s niet noodzakelijk is, wordt als voordeel gezien. Dit is inderdaad prettig met het oog op de belasting van de patiënt, maar kan nadelig werken voor de therapietrouw.
Studie
Voor deze factcheck hebben we de gegevens uit de ENGAGE AF-TIMI 48 trial onder de loep genomen. De ENGAGE AF-TIMI 48 studie is een gerandomiseerde, dubbelblinde trial bij volwassen patiënten met niet-valvulair atriumfibrilleren (nvAF) en één of meer risicofactoren (zoals congestief hartfalen, hypertensie, leeftijd ≥75 jaar, diabetes mellitus of een eerdere beroerte of transiënte ischemische aanval). De studie includeerde 21.105 personen, verdeeld over 3 behandelarmen, te weten edoxaban 60 mg of 30 mg en warfarine. De mediane follow-up bedroeg 2,8 jaar.
Literatuur
Giugliano RP et al. Edoxaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2013; 369:2093-2104.
Hokusai-VTE investigators. Edoxaban versus Warfarin for the Treatment of Symptomatic Venous Thromboembolism. N Engl J Med 2013; 369:1406-1415.
Schulman S et al. Definition of major bleeding in clinical investigations of antihemostatic medicinal products in non-surgical patients. J Thromb Haemost 2005;3:692-4.
NHG. NHG-Standaard Diepe veneuze trombose en longembolie. 2015.
Wij gebruiken cookies om informatie over het gebruik van onze website te verzamelen om de inhoud te verbeteren. Door hieronder op “accepteren“ te klikken stem je in met het plaatsen en gebruik van al onze
cookies. Voor meer informatie verwijzen wij je naar ons cookiebeleid.