Risico's dabigatran op myocardinfarct

Er zijn al verschillende studies gedaan naar de relatie tussen dabigatran en het risico op een myocardinfarct. Desondanks is er behoeft aan een meer gedetailleerde studie die het effect van dabigatran op coronaire events onderzoekt en vergelijkt met andere antistollingsbehandelingen. Daarom voerden Douxfils et al. een systematische review en meta-analyse uit naar de relatie tussen dabigatran en het risico op myocardinfarct, andere cardiovasculaire gebeurtenissen, grote bloedingen en overlijden door alle oorzaken. Zij vonden dat dabigatran geassocieerd is met een 34% hoger risico op myocardinfarcten en met een 12% lager risico op grote bloedingen en 11% lager risico op overlijden aan alle oorzaken. Daarbij werd dabigatran vergeleken met placebo, warfarine en enoxaparine samen. De onderzoekers adviseren extra risico minimalisatie strategieën ter preventie van het risico op myocardinfarct bij kwetsbare patiënten.

In deze meta-analyse includeerden zij alle studies die voldeden aan de volgende criteria

1. Gerandomiseerde klinische studies
2. gelijke follow-up tussen de groepen
3. de controlegroep werd als volgt behandeld:
   1. non-valvulair atriumfibrilleren: placebo of warfarine
   2. behandeling veneuze trombo-embolie (VTE): placebo of warfarine
   3. preventie VTE na totale heup- of knieoperatie: placebo of enoxaparine
   4. preventie van nieuwe coronaire gebeurtenissen bij patiënten met trombocytenaggregatieremmers en voor de preventie van nieuwe VTE's bij patiënten na een eerste volledige behandeling met antistolling: placebo

De onderzoekers includeerden in totaal 13 artikelen die 14 studies beschreven.

De definities voor de verschillende uitkomstmaten verschilden per studie. Slechts een beperkt aantal studies (RE-DEEM, RE-COVER, RE-MEDY en de geactualiseerde resultaten van de RE-LY studie) beschreven de toewijzing van myocardinfarcten en acuut coronair syndroom (ACS). Indien niet gespecificeerd werden acute coronair syndromen en ernstige cardiale bijwerkingen in de meta-analyse als myocardinfarct geclassificeerd. Odd's ratio's werden berekend met de PETO-methode, een methode die geschikt is om odd's ratio's te bepalen in studies met een klein aantal gebeurtenissen.

 

Myocardinfarct

Volgens deze meta-analyse is het gebruik van dabigatran geassocieerd met een verhoogd risico op myocardinfarcten in vergelijking met de placebo, warfarine en enoxaparine samen. Peto odds ratio (OR_PETO)=1,34; 95%-betrouwbaarheidsinterval (95%BI)=1,08 tot1,65; p=0,007. In vergelijking met warfarine was de OR_PETO=1,41; 95%BI=1,11 tot 1,80; p=0,05. De 150 mg dosering was geassocieerd met een hoger risico op myocardinfarct dan placebo, warfarine en enoxaparine samen: OR_PETO=1,45; 95%BI=1,11 tot 1,91; p=0,07. In vergelijking met warfarine was de OR_PETO voor myocardinfarct bij gebruik van de 150 mg dosering gelijk aan 1,43; 95%BI=1,08 tot1,89; p=0,014.

 

Overige cardiovasculaire gebeurtenissen

Hiervoor werden geen statistisch significante verschillen gevonden.

 

Grote bloedingen

Het gebruik van dabigatran was geassocieerd met een significante afname van het aantal grote bloedingen in vergelijking met placebo, warfarine en enoxaparine samen: OR_PETO=0,88, 95%BI=0,79 tot 0,99, p=0,029. Ook als alleen vergeleken werd met warfarine was het aantal grote bloedingen significant lager: OR_PETO=0,85; 95%BI=0,75 tot 0,96; p=0,007. De 150 mg dosering toonde voor deze parameter geen statistisch significante resultaten ten opzichte van placebo, warfarine en enoxaparine samen. Voor de 110 mg dosering werd een OR_PETO gevonden van1,41 (95%BI=0,71 tot 0,95).

 

Overlijden door alle oorzaken

Dabigatran was geassocieerd met een significante afname van het aantal patiënten dat overleed door alle oorzaken: OR_PETO=0,89; 95%BI=0,80 tot 0,0995; p=0,041. In vergelijking met warfarine was er geen significant verschil: OR_PETO=0,90; 95%BI=0,81 tot 1,01; p=0,061. Voor de 150 mg werd een OR_PETO gevonden van 0,88 (95%BI=0,78 tot 1,00; p=0,045). De OR_PETO voor de 110 mg dosering was 0,90 (95%BI=0,79 tot 1,02).

 

Discussie

De onderzoekers concluderen dat dabigatran geassocieerd is met een hoger risico op myocardinfarct, waarbij het niet mogelijk is om voor de 110 mg dosering een duidelijke conclusie te trekken, omdat voor deze dosering slechts een beperkt aantal studies beschikbaar is. Onduidelijk blijft of het toegenomen risico op myocardinfarct te maken heeft een beschermende werking van warfarine of een oorzakelijke relatie met dabigatran. Naast het hoger risico op myocardinfarcten is er een lager risico op grote bloedingen en overlijden door alle oorzaken. In de afweging voor de toepassing van dabigatran moet ook de effectiviteit meegenomen worden.  De RE-LY studie toonde dat de voordelen voor preventie van CVA met de 150 mg dosering en de afname van grote bloedingen met de 110 mg dosering zwaarder wegen dan het hogere risico op myocardinfarcten.

De onderzoekers merken op dat een beperking van hun meta-analyse is dat met uitzondering van de RE-DEEM studie de resultaten van de onderliggende studies niet bedoeld waren voor het onderzoeken van cardiovasculaire uitkomsten. Omdat in de meeste studies geen definitie was van myocardinfarct werd ACS als myocardinfarct beschouwd. Dit kan een overschatting van het aantal myocardinfarcten in de hand werken. Ook was het niet mogelijk om te kijken naar de tijd tot het optreden van het myocardinfarct omdat (met uitzondering van de RE-LY studie) daarover geen gegevens zijn gepubliceerd.

 

Mogelijke belangenverstrengeling:

Niet gemeld.

 

Bron:

Douxfils et al. Dabigatran etexilate and risk of myocardial infarction, other cardiovascular events, major bleeding, and all-cause mortality: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Am Heart Assoc 2014;3:e000515.