Cardiovasculair risico bij JAK-remmers

JAK-remmers lijken geen significant verhoogd cardiovasculair risico te geven in vergelijking met placebo in het eerste jaar van gebruik. Er is wel variatie in risico tussen de verschillende doseringen van individuele JAK-remmers.

Achtergrond

Patiënten met reumatoïde artritis (RA) hebben een verhoogd risico op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. Januskinase (JAK)-remmers hebben als bijwerking een verhoging van het LDL-cholsterolgehalte. Ook komen trombotische events vaker voor bij het gebruik van met name hogere doseringen van JAK-remmers. Of dit leidt tot meer hart- en vaatziekten (HVZ) is echter niet duidelijk. Daarom voerden Xie et al een review en meta-analyse uit naar het cardiovasculaire risico door gebruik van JAK-remmers bij patiënten met RA.

Resultaten

De onderzoekers includeerden aan de hand van 26 dubbelblind gecontroleerde studies 11.799 volwassen patiënten met reumatoïde artritis (RA). De meeste studies gingen over tofacitinib, baricitinib en upadacitinib (nog niet in Nederland geregistreerd). Zowel placebo-gecontroleerde studies, als studies die verschillende doseringen JAK-remmer vergeleken, werden geïncludeerd.

De primaire uitkomst was de relatie tussen het gebruik van JAK-remmers en alle cardiovasculaire bijwerkingen (CVE). De secundaire uitkomst was de relatie tussen het gebruik van JAK-remmers en nieuw cardiovasculaire complicaties (MACE) en veneuze trombo-embolie (VTE).

Er was geen significant verschil tussen JAK-remmers en placebo in het optreden van CVE (OR = 1,04; 95% BI = 0,61 tot 1,76, p = 0,89). Ook voor de verschillende JAK-remmers was dit verschil niet significant. Ook bij MACE was er geen significant verschil voor alle JAK-remmers (OR = 0,80; 95% BI = 0.36 tot 1,75, p = 0,57) of individuele middelen ten opzichte van placebo. Dit gold ook voor het optreden van VTE (OR = 1,16; 95% BI = 0,48 tot 2,81, p = 0,74). Hierbij werd wel een variatie tussen de middelen gezien.

Aangezien er mogelijk een hoger risico op VTE is bij een hogere dosis JAK-remmer, werd er ook gekeken naar verschil in risico tussen de verschillende doseringen. Bij vergelijking tussen tofacitinib 5 mg en 10 mg werd geen significant verschil gezien in het risico op alle CVE. Het risico op MACE en VTE was wel hoger bij gebruik van baricitinib 4 mg ten opzichte van baricitinib 2 mg. De achtergrondincidentie van CVE in deze groep was echter laag, waardoor conclusies moeilijk te trekken zijn.

Discussie

De onderzoekers concluderen dat kortdurend gebruik van JAK-remmers het risico op CVE niet verhoogd ten opzichte van placebo. Er werd ook geen bewijs gevonden dat er een dosisafhankelijk effect is op het risico op CVE bij tofacitinib. Baricitinib 2 mg bleek veiliger te zijn dan baricitinib 4 mg.

Een beperking van deze meta-analyse is de korte duur van de studies (12- 104 weken). Ook de patiëntenselectie zou van invloed kunnen zijn op de uitkomsten. Oudere patiënten, die een verhoogd cardiovasculair risico hebben, werden vaak bij de studies uitgesloten.

Belang voor de praktijk

Hoewel de resultaten van de meta-analyse geruststellend zijn, kent de studie veel beperkingen. Zo werden ouderen grotendeels uitgesloten en was de duur van de follow-up beperkt. De extrapoleerbaarheid naar de dagelijkse praktijk is dan ook beperkt.

Het verhoogde risico op VTE bij gebruik van hogere doseringen JAK-remmers heeft geleid tot waarschuwingen in Europa (CBG, 2019) en het niet registreren van baricitinib 4 mg in de VS (FDA, 2018). Om te bepalen of JAK-remmers het risico op CVE verhogen is meer onderzoek nodig, met een langere looptijd. Tot die tijd is voorzichtigheid bij het voorschrijven van JAK-remmers aan patiënten met een sterk verhoogd risico op CVE dan ook geboden.

Belangenverstrengeling

De studie is gefinancierd door verschillende Chinese wetenschapsfondsen. Financiële banden van de auteurs met farmaceutische bedrijven zijn niet gemeld.

Bron

Xie W, et al. Impact of Janus kinase inhibitors on risk of cardiovascular events in patients with rheumatoid arthritis: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Ann Rheum Dis. 2019 May 14. pii: annrheumdis-2018-214846.