NOAC's en geneesmiddelgeïnduceerde leverschade

Een recent in Heart gepubliceerde meta-analyse komt tot de conclusie dat er op dit moment geen aanwijzingen zijn voor een associatie tussen nieuwe orale anticoagulantia (NOAC's) en een verhoogd risico op leverschade.

Aanleiding voor de meta-analyse vormde onder andere het gegeven dat ximelagatran (een NOAC) na registratie van de markt moest worden gehaald in verband met levertoxiciteit. Daarnaast is van alle geregistreerde NOAC's bekend dat ze bij kunnen dragen aan verhoogde transaminasewaarden en abnormale leverfunctie.

Onderzoek

De auteurs definieerden als primaire uitkomstmaat voor geneesmiddelgeïnduceerde leverschade een toename van serum transaminase waarden van >3 maal boven de bovengrens van de normale waarde en een bilirubine groter dan 2 maal de bovengrens van de normale waarde. Hun secundaire uitkomstmaten waren de incidentie van verhogingen van transaminasewaarden van meer dan 3 maal de bovengrens van de normale waarde en de incidentie van verhogingen van bilirubine van meer dan 2 maal de bovengrens van de normale waarde.

De auteurs includeerden 29 gerandomiseerde klinische studies die gegevens over de leverfunctie als vooraf gedefinieerde uitkomstmaat hadden vastgesteld. Alle studies betroffen fase III onderzoeken. De gegevens van 25 studies werden gepoold, omdat 4 studies geen gegevens gaven over de primaire uitkomstmaat.

De geïncludeerde studies betroffen studies naar apixaban, dabigatran, darexaban, edoxaban en rivaroxaban. Bij elkaar omvatten de betrokken studies gegevens van ongeveer 150.000 patiënten. 85.513 patiënten werden behandeld met een NOAC. Laag moleculaire gewicht heparine (LMWH) kwam in de studies het meeste voor als controlebehandeling (41%).

De resultaten toonden dat de incidentie van geneesmiddelgeïnduceerde leverschade klein was in zowel de interventie- als controlegroepen (0,22% versus 0,24%). Het relatieve risico (RR) op geneesmiddelgeïnduceerde leverschade voor NOAC's in vergelijking met vitamine K-antagonisten (inclusief LMWH-overbrugging) was 0,88  (95% BI 0,67-1,15). In vergelijking met LMWH was het RR 1.20 (95%BI=0,64-2,24) en in vergelijking met placebo/niet-farmacologische controle 0,91 (95%BI=0,47-1,75).

Discussie

Een opvallende bevinding was dat NOAC-gebruikers minder kans hadden op een transaminase stijging van meer dan 3 maal de normale bovenwaarde (RR=0,79; 95%BI=0,70-0,90) dan patiënten in de controlegroepen. Dit verschil werd met name gezien in vergelijking met LMWH. De relatieve risicoreductie bedroeg 29% (RR=0,71; 95%BI=0,59-0,85). Ook in vergelijking met vitamine K-antagonisten werd een relatieve risicoreductie gezien (19%), maar deze was niet significant (RR=0,81; 95%BI=0,64-1,02). Er werd geen verschil gevonden voor bilirubinestijgingen.

De vermoedelijke verklaring is niet dat NOAC's beschermen, maar dat LMWH's enige mate van hepatotoxiciteit hebben.

Een belangrijke kanttekening bij de bevindingen is dat patiënten met een pre-existent leverlijden over het algemeen uitgesloten werden van de onderzoeken. Een ander discussiepunt is dat de oorspronkelijke fase III onderzoeken een power hebben berekend op grond van een cardiovasculair eindpunt, en niet op grond van eindpunten op de lever.

Bron

Caldeira et al. Risk of drug-induced liver injury with the new oral anticoagulants: systematic review and meta-analysis. Heart. 2014 Jan 29.