Linagliptine non-inferieur aan placebo op cardiovasculair en renaal gebied

DPP-4-remmer linagliptine (Trajenta^®) bleek in de CARMELINA-studie non-inferieur aan placebo wat betreft een gecombineerd eindpunt van cardiovasculaire sterfte, myocardinfarct en beroerte. Ook op renale eindpunten was linagliptine non-inferieur aan placebo. De studie onderzocht patiënten met DM2 en een hoog cardiovasculair en renaal risico.

Beschrijving studie 

De studie includeerde 6.979 patiënten die behandeld werden met linagliptine eenmaal daags 5 mg of placebo. De mediane observatieperiode was 2,2 jaar. De geïncludeerde patiënten hadden diabetes mellitus type 2 (DM2) en een hoog cardiovasculair en renaal risico. Hoog cardiovasculair risico was gedefinieerd als een voorgeschiedenis van ischemische hartziekten, beroerte of perifere vasculaire aandoeningen en micro- of macroalbuminurie. Hoog renaal risico was gedefinieerd als een geschatte nierfunctie (eGFR) van 15 tot 45 ml/min/1,73 m², of een eGFR van 45 tot 75 ml/min/1,73 m² en een albumine/creatinine ratio van minimaal 22,6 mg/mmol (200 mg/g).

De primaire samengestelde uitkomstmaat bestond uit sterfte door cardiovasculaire oorzaken, niet-fataal myocardinfarct en niet-fatale beroerte. De secundaire uitkomstmaat bestond uiteindstadium nierfalen, sterfte door nierfalen en een daling van de eGFR met 40% ten opzichte van de uitgangswaarde.

De studie is opgezet om non-inferioriteit aan te tonen van linagliptine op cardiovasculaire en renale eindpunten ten opzichte van placebo. Er is sprake van non-inferioriteit als de bovenste grens van het 95% betrouwbaarheidsinterval (95%BI) van de hazard ratio (HR) voor het primaire eindpunt onder de 1,30 blijft.

Cardiovasculaire uitkomsten 

Het primaire (cardiovasculaire) eindpunt trad op bij 434 van de 3.494 patiënten met linagliptine (12,4%) en bij 420 van de 3.485 (12,1%) patiënten met placebo (HR=1,02; 95% BI=0,89 tot 1,17). Linagliptine is daarmee wel non-inferieur, maar niet superieur aan placebo. Ook bij andere cardiovasculaire uitkomsten was er geen significant verschil met placebo.

Renale uitkomsten

Het secundaire (renale) eindpunt trad op bij 327 van de 3.494 patiënten met linagliptine (9,4%) en bij 306 van de 3.485 (8,8%) patiënten met placebo (HR=1,04; 95% BI=0,89 tot 1,22). Linagliptine is daarbij wel non-inferieur, maar niet superieur aan placebo. Ook bij andere renale uitkomsten was er geen significant verschil met placebo.

Overige uitkomsten 

De HbA1c-verlaging was groter bij patiënten met linagliptine vergeleken met placebo (verschil 4,0 mmol/mol). Acute pancreatitis kwam voor bij 9 van de 3.494 patiënten met linagliptine (0,3%) en bij 5 van de 3.485 patiënten met placebo (0,1%). Pancreascarcinoom kwam voor bij 11 van de 3.494 patiënten met linagliptine (0,3%) en bij 4 van de 3.485 patiënten met placebo (0,1%). Bevestigde hypoglykemieën kwamen voor bij 557 van de 3.494 patiënten met linagliptine (15,9%) en bij 572 van de 3.485 patiënten met placebo (16,4%).

Discussie

De auteurs concluderen dat linagliptine bij patiënten met een verhoogd cardiovasculair en renaal risico geen verhoogd (maar ook geen verlaagd) risico geeft op cardiovasculaire en renale gebeurtenissen ten opzichte van placebo. Het cardiovasculaire resultaat is in lijn met de andere cardiovasculaire uitkomstenstudies naar DPP4-remmers: de EXAMINE-studie naar alogliptine, SAVOR-TIMI 53-studie naar saxagliptine en TECOS-studie naar sitagliptine. In tegenstelling tot in de SAVOR-TIMI 53-studie is het risico op ziekenhuisopnames door hartfalen bij linagliptine niet significant verhoogd. Deze studie is de eerste grootschalige veiligheidsstudie die het effect op renale uitkomsten onderzocht. Linagliptine beschermt niet tegen (progressie van) nierschade.

Belang voor de praktijk

Linagliptine is evenals de andere DPP4-remmers alogliptine (niet op de markt in Nederland), saxagliptine en sitagliptine niet-inferieur aan placebo wat betreft cardiovasculaire effecten bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico. Deze studie naar linagliptine is daarnaast de eerste grootschalige veiligheidsstudie naar een DPP4-remmer die de effecten bij patiënten met chronische nierziekte heeft onderzocht. Zowel op cardiovasculair als op renaal gebied is linagliptine niet slechter – maar ook niet beter – dan placebo.

De beschreven effecten gelden alleen bij patiënten met DM2 met daarnaast een hoog risico op een cardiovasculaire en renale aandoening. Qua langetermijnveiligheid bevestigt deze studie het mogelijk verhoogde risico op pancreatitis en pancreascarcinoom, al is het absolute risico laag. Het eerder gevonden veiligheidssignaal van verhoogd risico op hartfalen (bij saxagliptine) wordt in deze studie niet bevestigd.

DPP4-remmers hebben in de NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (2018) alleen een plaats als alternatief voor insuline, als behandeling met insuline niet mogelijk is of op bezwaren stuit. De richtlijn vermeldt 'Hoewel deze middelen een gunstig bijwerkingenprofiel hebben en de cardiovasculaire veiligheid voor een deel van de middelen op de korte en middellange termijn voldoende is aangetoond, is er nog enige onzekerheid over het optreden van bepaalde bijwerkingen (bijvoorbeeld pancreatitis, hartfalen) op de lange termijn.' (NHG, 2018). Deze studie bevestigt zowel de cardiovasculaire veiligheid bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico als de onzekerheid over de langetermijnveiligheid (met name pancreatitis). Er lijkt daarom geen aanleiding dit standpunt van het NHG te herzien.

Belangenverstrengeling

De studie is gefinancierd door Boehringer Ingelheim en Eli Lilly. De auteurs melden meerdere financiële belangen, onder andere met de fabrikant van linagliptine. 

Bron

Rosenstock J et al. Effect of Linagliptin vs Placebo on Major Cardiovascular Events in Adults With Type 2 Diabetes and High Cardiovascular and Renal Risk: The CARMELINA Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018 Nov 9.