Instituut Verantwoord Medicijngebruik

Indicatie

Exenatide met directe afgifte is geregistreerd voor volwassenen met DM2 om de bloedglucoseregulatie te verbeteren. Exenatide met directe afgifte is geregistreerd in combinatie met de volgende bloedglucoseverlagende middelen:

metformine (met of zonder een SU-derivaat of thiazolidinedion)
SU-derivaten
thiazolidinedionen
basale insuline (met of zonder metformine en/of thiazolidinedion) (SmPC, 2021)

Exenatide met vertraagde afgifte is geregistreerd voor volwassenen met DM2 om de bloedglucoseregulatie te verbeteren in combinatie met andere bloedglucoseverlagende middelen, waaronder insuline (SmPC, 2021).

Effectiviteit

De medicamenteuze behandeling van DM2 richt zich op regulering van de bloedglucosewaarden. Het doel van de behandeling is verminderen van eventuele klachten en voorkomen of vertragen van micro- en macrovasculaire complicaties en mortaliteit. Niet-medicamenteuze adviezen (niet roken, voldoende lichaamsbeweging, afvallen bij BMI > 25 kg/m², gezonde voeding) zijn de hoeksteen van de behandeling van DM2 (NHG, 2018).

Wat is het effect op micro- en macrovasculaire complicaties en mortaliteit?

Exenatide met vertraagde afgifte geeft geen lager risico op macrovasculaire complicaties en mortaliteit dan placebo. Dit is onderzocht in de EXSCEL-studie. Het primaire eindpunt was een combinatie van cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct en niet-fatale beroerte. Dit eindpunt kwam voor bij 11,4% van de patiënten met exenatide met vertraagde afgifte en 12,2% van de patiënten met placebo. Het verschil was niet statistisch significant: HR= 0,91; 95%BI=0,83 tot 1,00 (Holman, 2017).

Het effect van exenatide op microvasculaire complicaties is niet bekend. Wilt u meer weten over de cardiovasculaire effecten van GLP1-agonisten? Lees dan de uitgebreide informatie over cardiovasculaire effecten.

Wat is het effect op het HbA1c?

Exenatide met directe afgifte verlaagt het HbA1c met 11 mmol/mol ten opzichte van de uitgangswaarde. In studies is exenatide met directe afgifte daarmee niet slechter dan insuline glargine en insuline aspart (Assessment report, 2006).

Exenatide met vertraagde afgifte verlaagt het HbA1c met 17 tot 21 mmol/mol ten opzichte van de uitgangswaarde (Assessment report, 2011).

Veiligheid

Wat is de langetermijnveiligheid?

Er zijn een aantal zorgen over de langetermijnveiligheid:

Pancreatitis en pancreascarcinoom. In sommige studies zijn exenatide en andere GLP1-agonisten geassocieerd met een verhoogd risico op pancreatitis en pancreascarcinoom. Er zijn ook meldingen van pancreatitis bij exenatide. Bij exenatide met directe afgifte is niet precies bekend hoe vaak pancreatitis voorkomt (SmPC, 2021). In klinische studies naar exenatide met vertraagde afgifte kreeg 0,3% van de patiënten pancreatitis (SmPC, 2021). Het EMA en de FDA hebben het risico op pancreatitis en pancreascarcinoom onderzocht. Ze concluderen dat er geen bewijs is dat GLP1-agonisten de kans op pancreatitis en pancreascarcinoom verhogen. Wel blijven ze het risico monitoren (Egan, 2014). Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over pancreatitis en pancreascarcinoom.
Schildklieraandoeningen. In proefdierstudies veroorzaakte exenatide bij een veel hogere blootstelling dan bij mensen schildkliertumoren. De klinische relevantie van dit effect bij mensen is niet bekend (SmPC's).

Wat zijn belangrijke bijwerkingen?

De meest voorkomende bijwerkingen van exenatide zijn misselijkheid en diarree. Dit komt bij meer dan 10% van de patiënten voor. De misselijkheid neemt bij de meeste patiënten in de loop van de behandeling af. Bij exenatide met directe afgifte komt ook braken bij meer dan 10% van de patiënten voor. Bij exenatide met vertraagde afgifte is dit bij 1 tot 10%. Andere gastro-intestinale bijwerkingen, zoals verminderde eetlust, buikpijn, obstipatie en flatulentie komen bij 1 tot 10% van de patiënten voor. Reacties op de plaats van injectie komen bij exenatide met vertraagde afgifte voor bij 1 tot 10% van de patiënten. Bij exenatide met directe afgifte is dit bij minder dan 1% van de patiënten (SmPC's).

Hoe vaak komen hypoglykemieën voor?

Exenatide veroorzaakt zelf geen hypoglykemieën, omdat het alleen werkt in aanwezigheid van verhoogde glucosewaarden. Gebruikt de patiënt exenatide in combinatie met een middel dat hypoglykemieën kan veroorzaken? Dan is de kans op hypoglykemieën wel groter. In combinatie met een SU-derivaat krijgt ongeveer 24% van de patiënten een hypoglykemie. Bij toevoeging aan basale insulie veroorzaakte exenatide in klinische studies geen extra hypoglykemieën (SmPC's).

Wat is het effect op het lichaamsgewicht?

Exenatide verlaagt het lichaamsgewicht. Patiënten met de bijwerking misselijkheid verliezen meer lichaamsgewicht.

Exenatide met directe afgifte verlaagt het lichaamsgewicht met gemiddeld 2,4 kg bij patiënten met misselijkheid en met 1,7 kg bij patiënten zonder misselijkheid (SmPC, 2021).
Exenatide met vertraagde afgifte verlaagt het lichaamsgewicht met gemiddeld 2,9 tot 5,2 kg bij patiënten met misselijkheid en met 2,2 tot 2,9 kg bij patiënten zonder misselijkheid (SmPC, 2021).

Wat zijn belangrijke contra-indicaties en interacties?

Exenatide is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige gastro-intestinale aandoeningen, waaronder gastroparese. Gebruik bij deze patiënten wordt niet aangeraden. Patiënten met (een vermoeden van) pancreatitis moeten stoppen met exenatide (SmPC's).

Exenatide vertraagt de maaglediging. Er zijn echter geen klinisch relevante vertragingen van de absorptie van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen aangetoond (SmPC's).

Wat is het advies bij verminderde nierfunctie?

Patiënten met een creatinineklaring van 10 tot 30 ml/min hebben meer kans op bijwerkingen van exenatide. Het advies is exenatide te vermijden bij deze patiënten (KNMP, 2021).

Richtlijnen

Welke plaats heeft exenatide in de NHG-richtlijn?

Exenatide en andere GLP1-agonisten hebben in de NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (2018) alleen een plaats als alternatief voor insuline, als behandeling met insuline niet mogelijk is of op bezwaren stuit. De NHG-Standaard geeft de voorkeur aan metformine, SU-derivaten (bij voorkeur gliclazide) en (middel)langwerkende insuline (bij voorkeur NPH-insuline). Bij patiënten bij wie het vermijden van een hypoglykemie van groot belang is, bijvoorbeeld bij beroepsmatige verkeersdeelnemers, kan de huisarts in plaats van insuline kiezen voor een GLP1-agonist of DPP4-remmer. Een voorwaarde is dat het HbA1c maximaal 15 mmol/mol boven de streefwaarde ligt (NHG, 2018).

De keuze tussen een GLP1-agonist en DPP4-remmer is mede afhankelijk van het BMI:

Bij een BMI > 35 kg/m² hebben GLP1-agonisten de voorkeur boven DPP4-remmers, vanwege het effect op gewicht.
Bij een BMI van 30 tot 35 kg/m² hebben DPP4-remmers de voorkeur boven GLP1-agonisten, vanwege de toedieningsvorm, vergoedingsvoorwaarden en kosten.
Bij een BMI < 30 kg/m² komen alleen DPP4-remmers in aanmerking (NHG, 2018).

Welke plaats heeft exenatide in de NIV-richtlijn?

De NIV-richtlijn Farmacotherapie bij Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn (2018) bespreekt de plaats van GLP1-agonisten bij patiënten die niet uitkomen met het NHG-stappenplan en zijn doorverwezen naar de internist. Bij patiënten met een HbA1c > 15 mmol/mol boven de streefwaarde ondanks metformine, een SU-derivaat en eenmaal daags (basaal) insuline gaat de voorkeur uit naar intensivering van de insulinebehandeling boven behandeling met GLP1-agonisten. De arts kan bij patiënten met een BMI ≥ 30 kg/m² een proefbehandeling met een GLP1-agonist overwegen (NIV, 2018).

Bij patiënten die ondanks meermaal daags insulinetherapie onvoldoende glykemische controle hebben, gaat de voorkeur uit naar intensiveren van de insulinetherapie. Is intensiveren niet mogelijk vanwege ernstige hypoglykemieën? Dan kan de arts een proefbehandeling met een GLP1-agonist overwegen. Een voorwaarde is een HbA1c > 10 mmol/mol boven de streefwaarde en een BMI ≥ 30 kg/m²(NIV, 2018).

Welke plaats heeft exenatide in de NIV-richtlijn voor DM2 bij ouderen?

De NIV-richtlijn Glucagon-like peptide 1 (GLP1)-receptoragonisten bij de behandeling van ouderen met diabetes mellitus type 2 (DM2) (2018) adviseert GLP1-agonisten bij 70-plussers alleen te overwegen in individuele gevallen. Het gaat dan om vitale ouderen met obesitas die voldoen aan één van onderstaande voorwaarden:

Combinatie met orale bloedglucoseverlagende middelen als insuline ongewenst is, vanwege het risico op hypoglykemieën en verdere gewichtstoename.
Combinatie met basale insuline als intensiveren van de insulinebehandeling ongewenst is, vanwege het risico op hypoglykemieën en verdere gewichtstoename (NIV, 2018).

De richtlijn adviseert geen GLP1-agonist voor te schrijven aan ouderen:

Met een HbA1c > 86 mmol/mol. Insuline heeft dan de voorkeur.
Met een geschatte nierfunctie < 30 ml/min.
Bij wie gewichtsverlies ongewenst is.
Met pancreatitis of maligniteiten in schildklier of pancreas in de voorgeschiedenis (NIV, 2018).

Welke plaats heeft exenatide in de Verenso-richtlijn voor DM2 bij kwetsbare ouderen?

De Verenso-richtlijn Verantwoorde diabeteszorg bij kwetsbare ouderen in thuissituatie, verzorgings- en verpleeghuizen (2011) raadt routinematig voorschrijven van GLP1-agonisen aan kwetsbare ouderen af. Volgens Verenso zijn GLP1-agonisten alleen te overwegen bij ouderen die voldoen aan alle onderstaande voorwaarden:

BMI ≥ 35 kg/m².
Specifieke problemen die voortkomen uit overgewicht.
HbA1c > 69 mmol/mol ondanks metformine en een SU-derivaat (Verenso, 2011).

Kosten en vergoeding

Wat zijn de kosten?

Exenatide met directe afgifte kost ongeveer € 1.300 per jaar. Exenatide met vertraagde afgifte kost ongeveer € 1.500 per jaar. Dat is duurder dan metformine, gliclazide en NPH-insuline:

metformine kost ongeveer € 36 per jaar
gliclazide kost ongeveer € 47 per jaar (tabletten 30 mg) of ongeveer € 49 per jaar (tabletten 80 mg)
NPH-insuline kost ongeveer € 63 per jaar voor 10 eenheden per dag (FK, 2021)

Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over kosten.

Wat zijn de vergoedingsvoorwaarden?

Niet alle patiënten krijgen exenatide vergoed. De vergoeding geldt voor patiënten met een BMI ≥ 30 kg/m²die exenatide gebruiken:

in combinatie met metformine en een SU-derivaat
in combinatie met optimaal getitreerd basaal insuline en metformine (al dan niet in combinatie met een SU-derivaat) (VWS, 2021)

Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over vergoeding.

Aandachtspunten bij gebruik

Exenatide is alleen als subcutane injectie beschikbaar. Patiënten moeten exenatide met directe afgifte tweemaal per dag injecteren in de buik, dij of bovenarm. De injectie moet binnen een uur voor een maaltijd plaatsvinden. Patiënten mogen exenatide niet na de maaltijd injecteren (SmPC, 2021).

De toediening van exenatide met vertraagde afgifte is eenmaal per week. Patiënten moeten exenatide met vertraagde afgifte eenmaal per week op dezelfde dag van de week toedienen. Patiënten moeten zelf de injectievloeistof klaarmaken. De injectie kan op elk moment, onafhankelijk van de maaltijden plaatsvinden. Als patiënten stoppen met exenatide met vertraagde afgifte kan het effect nog aanhouden. Na ongeveer 10 weken is exenatide niet meer detecteerbaar in het plasma (SmPC, 2021).

Gebruikt een patiënt exenatide in combinatie met een SU-derivaat of insuline? Dan kan het nodig zijn de dosis van het SU-derivaat of insuline te verlagen. Dit verlaagt de kans op hypoglykemieën (SmPC's).

Incidenten met nieuwe geneesmiddelen? Meld deze bij Voorkomen Medicatie-Incidenten.

Werkingsmechanisme

GLP1-agonisten zijn analogen van het incretinehormoon GLP1. Incretinehormonen stimuleren de insulineafgifte en remmen de glucagonafgifte. Ook vertragen ze de maaglediging en verminderen ze het hongergevoel (SmPC's).

Medicijn

Exenatide (Byetta®, Bydureon®)