Canagliflozine (Invokana®)

Canagliflozine is geregistreerd voor volwassenen met DM2:

• voor monotherapie als metformine niet in aanmerking komt
• voor combinatie met bloedglucoseverlagende middelen (SmPC, 2021).

De medicamenteuze behandeling van DM2 richt zich op regulering van de bloedglucosewaarden. Het doel van de behandeling is verminderen van eventuele klachten en voorkomen of vertragen van micro- en macrovasculaire complicaties en mortaliteit. Niet-medicamenteuze adviezen (niet roken, voldoende lichaamsbeweging, afvallen bij BMI > 25 kg/m², gezonde voeding) zijn de hoeksteen van de behandeling van DM2 (NHG, 2018).

Wat is het effect op micro- en macrovasculaire complicaties en mortaliteit?

Canagliflozine geeft een lager risico op macrovasculaire complicaties en mortaliteit dan placebo bij patiënten met een hoog risico op cardiovasculaire aandoeningen. Dit is onderzocht in de CANVAS- en CANVAS-R-studie. Het primaire eindpunt was een combinatie van cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct en niet-fatale beroerte. Dit eindpunt kwam voor bij 26,9 patiënten per 1.000 patiëntjaren met canagliflozine en bij 31,5 patiënten per 1.000 patiëntjaren met placebo. Het verschil was statistisch significant: HR=0,86; 95%BI=0,75 tot 0,97. Het NNT is niet vermeld (Neal, 2017).

In dezelfde studies vertraagde canagliflozine de progressie van albuminurie ten opzichte van placebo (Neal, 2017). Het effect op andere microvasculaire complicaties is niet bekend.

Wilt u meer weten over de cardiovasculaire effecten van SGLT2-remmers? Lees dan de uitgebreide informatie over cardiovasculaire effecten.

Wat is het effect op renale complicaties en mortaliteit?

Canagliflozine geeft een lager risico op renale complicaties dan placebo bij patiënten met een hoog risico op renale complicaties. Dit is onderzocht in de CREDENCE-studie. Het primaire eindpunt was een combinatie van eindstadium nierfalen, verdubbeling van serumcreatininegehalte, renale sterfte en cardiovasculaire sterfte. Dit eindpunt kwam 43,2 keer per 1.000 patiëntjaren voor bij canagliflozine in vergelijking met 61,2 keer per 1.000 patiëntjaren bij placebo. Het verschil was statistisch significant: HR=0,70; 95%BI=0,59 tot 0,82. Het NNT is 22 gedurende 2,5 jaar (Perkovic, 2019).

Wilt u meer weten over de renale effecten van SGLT2-remmers? Lees dan de uitgebreide informatie over renale effecten.

Wat is het effect op het HbA1c?

Het effect van canagliflozine op het HbA1c is afhankelijk van de dosering en andere bloedglucoseverlagende middelen die de patiënt gebruikt:

• Als monotherapie verlaagt canagliflozine 100 mg het HbA1c met 10 mmol/mol ten opzichte van placebo. Voor canagliflozine 300 mg is dit 13 mmol/mol.
• Als combinatie met andere bloedglucoseverlagende middelen verlaagt canagliflozine 100 mg het HbA1c met 6 tot 8 mmol/mol ten opzichte van placebo. Voor canagliflozine 300 mg is dit 8 tot 10 mmol/mol (Assessment report, 2013).

Canagliflozine is qua HbA1c-verlaging vergelijkbaar met glimepiride. In een studie van 52 weken verlaagde canagliflozine 100 mg het HbA1c met 9 mmol/mol ten opzichte van de uitgangswaarde. Voor canagliflozine 300 mg was dit 10 mmol/mol en voor glimepiride 9 mmol/mol (Assessment report, 2013).

Wat is de langetermijnveiligheid?

Er zijn een aantal zorgen over de langetermijnveiligheid:

• Amputaties. In de CANVAS- en CANVAS-R-studie hadden patiënten met canagliflozine vaker amputaties van onderste ledematen nodig dan patiënten met placebo. Het ging vooral om amputaties van tenen (Neal, 2017). In de CREDENCE-studie was er geen verschil tussen canagliflozine en placebo (Perkovic, 2019). Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over amputaties.
• Ketoacidose. Canagliflozine en andere SGLT2-remmers geven mogelijk een verhoogd risico op ketoacidose. In sommige gevallen gaat het om ketoacidose zonder sterk verhoogde bloedglucosewaarden (euglykemische ketoacidose). Dit bemoeilijkt de diagnose. Bij canagliflozine komt ketoacidose voor bij 0,01 tot 0,1% van de patiënten (SmPC, 2021).
• Fracturen. SGLT2-remmers verhogen mogelijk de kans op fracturen. In de CANVAS- en CANVAS-R-studie hadden patiënten met canagliflozine vaker fracturen dan patiënten met placebo (Neal, 2017). In de CREDENCE-studie was er geen verschil tussen canagliflozine en placebo (Perkovic, 2019). 
• Fournier-gangreen. Er zijn postmarketingmeldingen van fournier-gangreen bij zowel vrouwen als mannen die canagliflozine of andere SGLT2-remmers gebruiken. Fournier-gangreen is een zeldzame, maar ernstige en mogelijk levensbedreigende infectie. Het is niet bekend hoe vaak het voorkomt bij gebruik van canagliflozine (SmPC, 2021). 

Wat zijn belangrijke bijwerkingen?

De meest voorkomende bijwerking van canagliflozine is vulvovaginale candidiasis. Dit komt bij meer dan 10% van de patiënten voor. Bijwerkingen die bij 1 tot 10% van de patiënten voorkomen, zijn onder andere obstipatie, dorst, misselijkheid, polyurie of pollakisurie, urineweginfectie en balanitis of balanoposthitis (SmPC, 2021).

Hoe vaak komen hypoglykemieën voor?

Canagliflozine veroorzaakt zelf geen hypoglykemieën, omdat het geen effect heeft op de insuline-afgifte. Gebruikt de patiënt canagliflozine in combinatie met een middel dat hypoglykemieën kan veroorzaken? Dan is de kans op hypoglykemieën wel groter. Van de patiënten met canagliflozine en een SU-derivaat of insuline krijgt meer dan 10% een hypoglykemie (SmPC, 2021).

Wat is het effect op het lichaamsgewicht?

Canagliflozine 100 mg verlaagt het lichaamsgewicht met 1,8 kg ten opzichte van placebo. Voor canagliflozine 300 mg is dit 2,4 kg. Ten opzichte van glimepiride verlaagt canagliflozine het lichaamsgewicht met 5,2 tot 5,7 kg. Waarschijnlijk is ongeveer twee derde van de gewichtsafname verlies van vetmassa. Een derde is vochtverlies als gevolg van toegenomen diurese (Assessment report, 2013).

Wat zijn belangrijke contra-indicaties en interacties?

Canagliflozine geeft een risico op volumedepletie en daardoor ook op bloeddrukdaling. Voorschrijvers moeten daarom voorzichtig zijn met canagliflozine bij patiënten voor wie bloeddrukdaling mogelijk risicovol is:

• patiënten met bekende cardiovasculaire aandoeningen
• patiënten met een eGFR < 60 ml/min
• patiënten met antihypertensiva en een geschiedenis van hypotensie
• patiënten met diuretica
• patiënten ≥ 65 jaar (SmPC, 2021) 

Canagliflozine verhoogt mogelijk de kans op ketoacidose. Voorschrijvers moeten daarom voorzichtig zijn met canagliflozine bij patiënten met een verhoogd risico op ketoacidose:

• patiënten met een lage bètacelfunctiereserve (bijvoorbeeld patiënten met lage C-peptide, LADA of voorgeschiedenis van pancreatitis)
• patiënten met aandoeningen die leiden tot beperkte voedselinname of ernstige uitdroging
• patiënten met verlaagde insulinedosering
• patiënten met verhoogde insulinebehoefte als gevolg van een acute aandoening, operatie of alcoholmisbruik (SmPC, 2021)

Patiënten die zijn opgenomen in het ziekenhuis voor een grote chirurgische ingreep of ernstige acute aandoening moeten tijdelijk stoppen met canagliflozine (SmPC, 2021).

Wat is het advies bij verminderde nierfunctie?

Bij patiënten met verminderde nierfunctie (geschatte creatinineklaring < 30 ml/min) wordt canagliflozine afgeraden. Bij een verminderde nierfunctie is het risico op bijwerkingen groter. Ook is canagliflozine minder werkzaam (KNMP, 2021).

Welke plaats heeft canagliflozine in de NHG-richtlijn?

Canagliflozine en andere SGLT2-remmers hebben geen plaats in het medicamenteuze stappenplan in de NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (2018). De standaard geeft de voorkeur aan metformine, SU-derivaten (bij voorkeur gliclazide) en (middel)langwerkende insuline (bij voorkeur NPH-insuline). Vanwege onduidelijkheden over de langetermijnveiligheid beveelt de standaard SGLT2-remmers niet aan (NHG, 2018).

Welke plaats heeft canagliflozine in de NIV-richtlijn?

De NIV-richtlijn Farmacotherapie bij Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn (2018) bespreekt de plaats van SGLT2-remmers bij patiënten die niet uitkomen met het NHG-stappenplan en zijn doorverwezen naar de internist.

Bij patiënten met HbA1c > 15 mmol/mol boven de streefwaarde ondanks metformine (en SU-derivaat) en eenmaal daags (basaal) insuline heeft intensiveren van de insulinebehandeling de voorkeur boven SGLT2-remmers. Intensiveren van de insulinebehandeling heeft ook de voorkeur bij:

• eGFR < 60 ml/min
• recidiverende genitale (mycotische) infecties
• alcoholisme
• ondervoeding (NIV, 2018)

Bij andere patiënten kan de arts een proefbehandeling met een SGLT2-remmer overwegen. De richtlijn adviseert geen SGLT2-remmers voor te schrijven aan patiënten met een amputatie in de voorgeschiedenis of symptomatisch perifeer vaatlijden (NIV, 2018).

Heeft een patiënt ondanks meermaal daags insulinetherapie onvoldoende glykemische controle? Dan is in sommige gevallen een proefbehandeling met SGLT2-remmers mogelijk. Een voorwaarde is dat het HbA1c > 10 mmol/mol boven de streefwaarde blijft, ondanks optimale titratie van insuline. SGLT2-remmers hebben geen plaats bij:

• eGFR < 60 ml/min
• recidiverende genitale (mycotische) infecties
• alcoholisme
• ondervoeding
• amputatie in de voorgeschiedenis
• symptomatisch perifeer vaatlijden (NIV, 2018)

Welke plaats heeft canagliflozine in de NIV-richtlijn voor DM2 bij ouderen?

De NIV-richtlijn Natriumglucose-cotransporter 2 (SGLT2)-remmers bij de behandeling van ouderen met diabetes mellitus type 2 (DM2) (2018) adviseert SGLT2-remmers niet als standaardbehandeling bij 70-plussers. Alleen in individuele gevallen kan de arts een SGLT2-remmer overwegen. SGLT2-remmers hebben in ieder geval geen plaats bij:

• eGFR < 60 ml/min
• een duidelijk verhoogd risico op volumedepletie en bijwerkingen daarvan (bijvoorbeeld gebruik lisdiuretica of andere risicofactoren voor intravasculaire ondervulling)
• bekende orthostatische klachten en/of een verhoogd valrisico
• recidiverende genitale schimmelinfecties in de voorgeschiedenis (NIV, 2018)

Als de arts een SGLT2-remmer kiest, geeft de richtlijn de voorkeur aan dapagliflozine of empagliflozine boven canagliflozine. Dit is gebaseerd op het mogelijk verhoogde risico op fracturen en amputaties bij canagliflozine (NIV, 2018).

Wat zijn de kosten?

Canagliflozine kost ongeveer € 560 per jaar. Dat is duurder dan metformine, gliclazide en NPH-insuline:

• metformine kost ongeveer € 36 per jaar
• gliclazide kost ongeveer € 47 per jaar (tabletten 30 mg) of ongeveer € 24 per jaar (tabletten 80 mg)
• NPH-insuline kost ongeveer € 63 per jaar voor 10 eenheden per dag (FK, 2021)

Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over kosten.

Wat zijn de vergoedingsvoorwaarden?

Niet alle patiënten krijgen canagliflozine vergoed. De vergoeding geldt alleen voor

• patiënten met metformine die geen SU-derivaat kunnen gebruiken
• patiënten met een SU-derivaat die geen metformine kunnen gebruiken
• patiënten met metformine en een SU-derivaat (VWS, 2021)

Patiënten met insuline krijgen canagliflozine niet vergoed (VWS, 2021).

Zorginstituut Nederland heeft geadviseerd de vergoedingsvoorwaarden voor canagliflozine uit te breiden. Het advies is canagliflozine ook te vergoeden voor patiënten met een zeer hoog risico op hart- en vaatziekten (ZIN, 2021).

Canagliflozine is alleen als tablet beschikbaar voor oraal gebruik. Inname voor de eerste maaltijd van de dag heeft de voorkeur. De aanbevolen dosering is eenmaal per dag 100 mg. Bij patiënten met een eGFR ≥ 60 ml/min kan de voorschrijver de dosis zo nodig verhogen tot eenmaal per dag 300 mg (SmPC, 2021).

Gebruikt een patiënt canagliflozine in combinatie met een SU-derivaat of insuline? Dan kan het nodig zijn de dosis van het SU-derivaat of insuline te verlagen. Dit verlaagt de kans op hypoglykemieën (SmPC, 2021).

Het advies is bij patiënten met canagliflozine de nierfunctie te monitoren:

• voorafgaand aan de behandeling
• tijdens de behandeling (minimaal jaarlijks) (SmPC, 2021).

Bij een gecompliceerde urineweginfectie moet de arts overwegen om de behandeling met canagliflozine tijdelijk te staken (SmPC, 2021).

Incidenten met nieuwe geneesmiddelen? Meld deze bij Voorkomen Medicatie-Incidenten. 

SGLT2-remmers blokkeren de natrium-glucose-cotransporter 2 in de nieren. Deze transporter transporteert glucose uit de voorurine terug naar het bloed. Blokkade van deze transporter leidt tot meer glucose-excretie in de urine en daling van de bloedglucosespiegel (SmPC, 2021).

• Juni 2021 heeft Zorginstituut Nederland geadviseerd over de uitbreiding van de vergoedingsvoorwaarden van canagliflozine. Dit advies moet nog worden overgenomen door de minister van VWS (ZIN, 2021).

• Artikelen (Geneesmiddelenbulletin)
• Beoordelingsrapporten (Zorginstituut Nederland)
• Farmacotherapeutisch Kompas (Zorginstituut Nederland)
• Gemelde bijwerkingen (Bijwerkingencentrum Lareb)
• Medicatie-incidenten (VMI)
• Medicijnkosten (Zorginstituut Nederland)
• Officiële productinformatie en bijsluiter (CBG)
• Patiëntervaringen (IVM)

Neem contact op