Apixaban (Eliquis®)

Apixaban is geregistreerd voor drie indicaties:

• Preventie van beroerte en systemische embolie bij patiënten met nvAF met één of meer risicofactoren.
• Behandeling en preventie van DVT en PE.
• Preventie van VTE na een geplande heup- of knievervangingsoperatie (SmPC, 2021).

Wat is het effect op preventie van beroerte en systemische embolie bij atriumfibrilleren?

Apixaban tweemaal daags 5 mg is effectiever dan warfarine of acetylsalicylzuur. Dit bleek uit respectievelijk de ARISTOTLE-studie (Granger, 2011) en de AVERROES-studie (Connolly, 2011). In beide studies was het primaire eindpunt het optreden van beroerte (hemorragisch of ischemisch) of systemische embolie. Dit primaire eindpunt kwam per jaar voor bij 1,27% van de patiënten met apixaban en bij 1,60% van de patiënten met warfarine (Granger, 2011). In de AVERROES-studie kwam het primaire eindpunt voor bij 1,6% van de patiënten met apixaban en bij 3,7% van de patiënten met acetylsalicylzuur (Connolly, 2011).

Wat is het effect bij de behandeling van DVT en PE?

Apixaban is even effectief als standaardbehandeling met enoxaparine gevolgd door warfarine. Dit bleek uit de AMPLIFY-studie. In deze studie was het primaire eindpunt herhaalde symptomatische DVT/PE of DVT/PE-gerelateerd overlijden. Het primaire eindpunt trad bij 2,3% van de patiënten in de apixabangroep en bij 2,7% van de patiënten met standaardbehandeling op (Agnelli, 2013).

Wat is het effect op de preventie van recidief DVT en PE?

Apixaban is effectiever dan placebo. Dit geldt voor zowel de dosering tweemaal daags 2,5 mg als tweemaal daags 5 mg. Patiënten in de AMPLIFY-EXT studie moesten DVT of PE (met of zonder DVT) hebben gehad en al 6 tot 12 maanden behandeld zijn met een anticoagulans. Het primaire eindpunt was een symptomatisch recidief van niet-fatale DVT of PE of overlijden ongeacht de oorzaak. Dit eindpunt kwam voor bij 3,8% van de patiënten met apixaban 2,5 mg, bij 4,2% van de patiënten met apixaban 5 mg en bij 11,6% van de patiënten in de placebogroep (Agnelli, 2013).

Wat is het effect op preventie van VTE na een geplande heup- of knievervangingsoperatie?

Apixaban tweemaal daags 2,5 mg is effectiever dan enoxaparine eenmaal daags 40 mg. Dit geldt zowel na een geplande heup- als na een geplande knievervanging (Lassen, 2010; Lassen, 2010). Het primaire eindpunt was in beide studies een samenstelling van alle VTE en sterfte aan alle oorzaken. Dit eindpunt kwam voor bij respectievelijk 1,4% en 15,0% van de gebruikers van apixaban en bij 3,9% en 24,0% van de gebruikers van enoxaparine.

Wat zijn de belangrijkste bijwerkingen?

De meest voorkomende bijwerkingen van apixaban zijn bloedingen, waaronder hematomen, neusbloedingen, maagdarmbloedingen, tandvleesbloedingen, oogbloedingen, en hematurie. Deze komen voor bij 1 tot 10% van de patiënten. Daarnaast blijkt apixaban bij 1 tot 10% van de patiënten misselijkheid en kneuzingen te veroorzaken (SmPC, 2021).

Wat is de langetermijnveiligheid?

De veiligheid van apixaban op lange termijn is nog niet bekend. Dit heeft te maken met de beperkte looptijd van de studies met apixaban. De ARISTOTLE-studie had de langste looptijd. De mediane follow-up bedroeg 1,8 jaar (Granger, 2011).

Wat zijn belangrijke contra-indicaties en interacties?

Belangrijke contra-indicaties voor het gebruik van apixaban zijn onder andere:

• actieve bloedingen
• leverziekten die gepaard gaan met een stollingsstoornis
• een verhoogd bloedingsrisico
• gelijktijdige behandeling met andere antistollingsmiddelen (SmPC, 2021)

Interacties komen voor bij gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die invloed hebben op CYP3A4 en/of P-glycoproteïne.

• Geneesmiddelen die CYP3A4 en/of P-glycoproteïne sterk remmen, zijn onder andere HIV-proteaseremmers en antimycotica. Deze middelen kunnen de plasmaconcentratie van apixaban mogelijk verhogen. Dit leidt tot een verhoogd bloedingsrisico.
• Geneesmiddelen die CYP3A4 en/of P-glycoproteïne sterk stimuleren, zijn rifampicine, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital en sint-janskruid. Gelijktijdig gebruik van deze middelen kan de plasmaconcentraties van apixaban verlagen. Dit leidt tot een verhoogd tromboserisico (SmPC, 2021).

Wat is het advies bij verminderde nierfunctie?

Bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring 10 tot 30 ml/min) moeten patiënten met nvAF de lagere dosis van tweemaal daags 2,5 mg krijgen. Bij de overige indicaties is dosisaanpassing niet noodzakelijk (KNMP, 2021).

Bij een creatinineklaring < 10 ml/min is geen algemeen advies over dosisverlaging mogelijk (KNMP, 2021).

Apixaban wordt niet aanbevolen bij nierdialysepatiënten (KNMP, 2021).

Wat is de plaats van apixaban in richtlijnen voor de behandeling van atriumfibrilleren?

De NHG-Standaard Atriumfibrilleren beschouwt DOAC’s als een gelijkwaardig alternatief voor VKA’s voor de meeste patiënten met de indicatie nvAF. De standaard raadt aan terughoudend te zijn met een DOAC bij:

• patiënten met een verminderde nierfunctie (eGFR < 50 ml/min).
• kwetsbare ouderen (vanwege de kans op gastro-intestinale bloedingen)
• mogelijk slechte therapietrouw

Bij een patiënt die tevreden is over de behandeling met een VKA is overzetten naar een DOAC niet wenselijk (NHG, 2017).

De NVVC hanteert de richtlijn uitgegeven door de ESC in 2012. De richtlijn concludeert dat zowel VKA’s als DOAC’s effectief zijn in de preventie van beroerte bij nvAF. De richtlijn geeft een voorkeur aan voor DOAC’s boven VKA's bij patiënten met AF, tenzij er een contra-indicatie is voor DOAC’s (NVVC, 2012).

Wat is de plaats van apixaban in richtlijnen voor diep veneuze trombose en longembolie?

De NHG-Standaard Diepveneuze trombose en longembolie (NHG, 2017) beschouwt DOAC’s en VKA’s als gelijkwaardig voor de behandeling van de meeste patiënten met DVT. De gelijkwaardigheid betreft de effectiviteit. Het gebruiksgemak en het veiligheidsprofiel verschillen. De standaard adviseert terughoudendheid met het voorschrijven van een DOAC bij:

• patiënten met een verminderde nierfunctie (eGFR < 50 ml/min).
• kwetsbare ouderen (vanwege de kans op gastro-intestinale bloedingen)
• mogelijk slechte therapietrouw

De richtlijn Antitrombotisch beleid (2016) van de NIV geeft de voorkeur aan een DOAC bij de behandeling van diep veneuze trombose van het been of de arm of longembolie. Hieraan kan zo nodig een behandeling met LMWH vooraf gaan. Bij een contra-indicatie voor een DOAC – zoals bij een creatinineklaring < 30 ml/min – is het advies te behandelen met LMWH gevolgd door een VKA (NIV, 2016).

De NVVC volgt de 2014 ESC Guidelines on diagnosis and management of acute pulmonary embolism (ESC, 2014). In 2019 is de ESC richtlijn geactualiseerd. Deze geactualiseerde richtlijn beveelt bij een acute longembolie anticoagulantia aan gedurende minimaal 3 maanden. In de acute fase bestaat de behandeling uit ongefractioneerde heparine bij hoog-risico longembolie. Bij patiënten met een middelhoog of laag risico longembolie komt LMWH of een DOAC in aanmerking. Bij een contra-indicatie voor een DOAC gaat de voorkeur uit naar een VKA. Voor de vervolgbehandeling spreekt de richtlijn een voorkeur uit voor een DOAC boven een VKA (ESC, 2019).

Wat is de plaats van apixaban in richtlijnen voor behandeling met een knie- of heupprothese?

De richtlijn Totale heupprothese (NOV, 2019) en de richtlijn Totale knieprothese (NOV, 2014) volgen voor de preventie van VTE na een totale heup- of knievervanging de aanbevelingen uit de richtlijn Antitrombotisch beleid (NIV, 2016). Deze geeft  de voorkeur aan een LMWH. Apixaban, dabigatran, fondaparinux of rivaroxaban zijn alternatieven.

Apixaban kost in een dosering van tweemaal daags 5 mg circa € 820 per jaar. Daarmee is apixaban veel duurder dan de VKA’s acenocoumarol en fenprocoumon. De prijs voor de VKA’s varieert van € 6,50 tot circa € 100 per jaar, exclusief de bijkomende kosten voor de trombosedienst (FK, 2021).

Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over kosten.

Wat zijn de vergoedingsvoorwaarden?

Patiënten komen in aanmerking voor vergoeding vanuit de basisverzekering als zij 18 jaar of ouder zijn en apixaban krijgen voorgeschreven voor een geregistreerde indicatie (Medicijnkosten, 2020).

Welke dosering hoort bij welke indicatie?

De dosering van apixaban is afhankelijk van de indicatie.

• nvAF: tweemaal daags 5 mg.
• Behandeling van DVT en PE: start met tweemaal daags 10 mg gedurende 7 dagen. Daarna tweemaal daags 5 mg gedurende 3 tot 6 maanden.
• Preventie van recidief DVT en PE: tweemaal daags 2,5 mg. Deze behandeling start nadat de patiënt 6 maanden behandeld is met tweemaal daags 5 mg apixaban of een ander anticoagulans.
• Preventie van DVT en PE na een geplande knie- of heupvervangingsoperatie: tweemaal daags 2,5 mg. De aanbevolen behandelduur na een heupvervangingsoperatie bedraagt 32 tot 38 dagen. Na een knievervangingsoperatie is dat 10 tot 14 dagen (SmPC, 2021).

Wanneer is dosisverlaging noodzakelijk?

Voor de indicatie nvAF is een dosisverlaging naar tweemaal daags 2,5 mg nodig bij:

• minstens twee van de volgende eigenschappen: leeftijd ≥ 80 jaar, lichaamsgewicht ≤ 60 kg of serumcreatinine ≥ 133 micromol/l
• patiënten met een creatinineklaring 15 tot 29 ml/min (SmPC, 2021)

Wat is het advies bij een vergeten dosering?

De patiënt moet de gemiste dosis apixaban onmiddellijk innemen. Daarna neemt de patiënt de resterende dagelijkse dosis op het gebruikelijke tijdstip (SmPC, 2021).

Wat is het beleid bij switchen van een VKA naar apixaban?

Bij het overstappen van een VKA naar apixaban stopt de patiënt eerst met de VKA. De patiënt kan starten met apixaban bij een INR < 2,0 (SmPC, 2021).

Wat is het beleid bij het switchen van apixaban naar een VKA?

De patiënt neemt gedurende minimaal 2 dagen de VKA naast apixaban. Na 2 dagen vindt INR-bepaling plaats (vlak vóór een geplande dosis apixaban). Zodra de INR ≥ 2,0 is, kan de patiënt stoppen met apixaban (SmPC, 2021).

Wat is het beleid bij bloedingen?

Voor apixaban is het antidotum andexanet alfa ontwikkeld. Toediening van andexanet alfa vindt uitsluitend plaats in het ziekenhuis. De kosten voor een behandeling met andexanet alfa kunnen variëren van circa € 16.000,- tot € 28.800,-. 

De Landelijke Transmurale Afspraak (LTA) Antistollingszorg (2020) adviseert bij een niet-ernstige bloeding de DOAC te continueren of maximaal 24 uur te stoppen, in combinatie met mechanische compressie om lokale hemostase te bereiken. Daarnaast geeft de LTA in overweging bij bijvoorbeeld slijmvliesbloedingen tranexaminezuur te gebruiken.

Bij ernstige bloedingen bij gebruik van apixaban, edoxaban en rivaroxaban luidt het advies op hoofdlijnen om de DOAC tot nader order te stoppen. Daarnaast beveelt de LTA aan om protrombinecomplex (Cofact^®/Beriplex^®) 25 IE factor IX/kg i.v. toe te dienen en aanvullende maatregelen te treffen, zoals optimaliseren van de chirurgische hemostase.

Betreft het een levensbedreigende of intracraniële bloeding? Dan adviseert de LTA protrombinecomplex 50 IE factor IX/kg i.v. of andexanet alfa toe te dienen. Bij andexanet alfa vermeldt de LTA dat dit nog ‘beoordeeld wordt’. Andexanet alfa is geregistreerd en in Nederland beschikbaar voor die situaties waarin omkering van de antistolling nodig is bij een levensbedreigende of ongecontroleerde bloeding bij gebruikers van apixaban. Tevens beveelt de LTA actieve kool (1 gram/kg lichaamsgewicht oraal) aan indien de bloeding binnen 2 uur na inname van de DOAC optreedt. Voor intracraniële bloedingen en ernstige bloedingen die niet onder controle komen, geeft de LTA nog aanvullende behandelsuggesties (NIV, 2020).

Incidenten met nieuwe geneesmiddelen? Meld deze bij Voorkomen Medicatie-Incidenten.

Apixaban remt stollingsfactor Xa. Door de remming van factor Xa vermindert de trombinevorming. Hierdoor neemt de stollingstijd toe (SmPC, 2020).

• Onderzoek is gaande naar het antidotum ciraparantag (Zorginstituut Nederland, 2021).

• Artikelen (Geneesmiddelenbulletin)
• Beoordelingsrapporten (Zorginstituut Nederland)
• Farmacotherapeutisch Kompas (Zorginstituut Nederland)
• Gemelde bijwerkingen (Bijwerkingencentrum Lareb)
• Medicatie-incidenten (VMI)
• Medicijnkosten (Zorginstituut Nederland)
• Officiële productinformatie en bijsluiter (CBG)
• Patiëntervaringen (IVM)

Neem contact op