Rivaroxaban (Xarelto®)

Rivaroxaban is geregistreerd voor vijf indicaties:

• Preventie van beroerte en systemische embolie bij patiënten met nvAF met één of meer risicofactoren.
• Behandeling en preventie van DVT en PE.
• Preventie van VTE na een geplande heup- of knievervangingsoperatie.
• Preventie van atherotrombotische complicaties na ACS met verhoogde cardiale biomarkers. De behandeling bestaat uit rivaroxaban in combinatie met óf alleen acetylsalicylzuur óf acetylsalicylzuur plus clopidogrel.
• Preventie van atherotrombotische complicaties bij CHZ of symptomatische PAV met een hoog risico op ischemische gebeurtenissen. De behandeling bestaat uit rivaroxaban in combinatie met acetylsalicylzuur (SmPC, 2021).

Wat is het effect op preventie van beroerte en systemische embolie bij atriumfibrilleren?

Rivaroxaban is even effectief als warfarine in het voorkomen van CVA en systemische embolie bij atriumfibrilleren. Dit is onderzocht in de Rocket-AF studie bij 14.264 patiënten met nvAF en een verhoogd risico op een beroerte. Het primaire eindpunt bestond uit beroerte of systemische embolie. De follow-up bedroeg 1,9 jaar. Het primaire eindpunt kwam per jaar voor bij 1,7% van de patiënten met rivaroxaban en bij 2,2% van de patiënten met warfarine (Patel, 2011).

Wat is het effect bij de behandeling van DVT?

Rivaroxaban is even effectief als de standaardbehandeling bij patiënten met acute DVT. De standaardbehandeling bestond uit enoxaparine gevolgd door warfarine of acenocoumarol. Het primaire eindpunt was een samenstelling van recidief DVT en fataal of niet-fataal PE. De behandelduur was 3, 6 of 12 maanden. Het primaire eindpunt trad op bij 2,1% van de patiënten met rivaroxaban en bij 3,0% van de patiënten in de controlegroep (Bauersachs, 2010).

Wat is het effect bij de behandeling van PE?

Rivaroxaban is even effectief als standaardbehandeling bij patiënten met PE met of zonder DVT. De standaardbehandeling bestond uit enoxaparine gevolgd door warfarine of acenocoumarol. De behandelduur was 3, 6 of 12 maanden. Het primaire eindpunt was symptomatische recidief VTE. Het primaire eindpunt trad op bij 2,1% van de patiënten met rivaroxaban en bij 1,8% van de patiënten met standaardbehandeling (Buller 2012).

Wat is het effect op de preventie van DVT en PE?

Rivaroxaban eenmaal daags 20 mg is effectiever dan placebo in het voorkomen van DVT en PE. Patiënten in de studie waren al 6 tot 12 maanden behandeld met acenocoumarol, warfarine of rivaroxaban (Bauersachs, 2010). Dit gold ook voor patiënten in een tweede studie. Deze studie vergeleek rivaroxaban eenmaal daags 10 of 20 mg met acetylsalicylzuur. Ook in deze studie bleek rivaroxaban (zowel 10 mg als 20 mg) effectiever. Het eindpunt in deze studie was een nieuwe symptomatische fatale of niet-fatale VTE of onverklaard overlijden waarbij een longembolie als oorzaak niet uitgesloten kon worden. Dit eindpunt trad op bij 1,5% van de patiënten met rivaroxaban 20 mg, bij 1,2% van de patiënten met rivaroxaban 10 mg en bij 4,4% van de patiënten met acetylsalicylzuur (Weitz, 2017).

Wat is het effect op preventie van VTE na een geplande heup- of knievervangingsoperatie?

Rivaroxaban eenmaal daags 10 mg is even effectief als enoxaparine eenmaal daags 40 mg. Twee studies deden onderzoek bij totaal 7.050 patiënten na een geplande heupvervanging (Eriksson, 2008; Kakkar, 2008). Eén studie deed onderzoek bij 2.531 patiënten na een geplande knievervanging (Lassen, 2008). Het primaire eindpunt in de studies omvatte DVT, niet-fatale PE en sterfte. Dit eindpunt trad in de studies na heupvervanging op bij 1,1 en 2,0% van de patiënten met rivaroxaban en bij respectievelijk 3,7 en 9,3% van de patiënten met enoxaparine. In de studie na knievervanging trad het primaire eindpunt op bij 9,6% van de patiënten met rivaroxaban en bij 18,9% van de patiënten met enoxaparine.

Wat is het effect op de preventie van atherotrombotische complicaties?

Rivaroxaban tweemaal daags 2,5 mg is effectiever dan placebo voor de preventie van atherotrombotische complicaties. De ATLAS ACS 2–TIMI 51-studie vergeleek rivaroxaban tweemaal daags 2,5 mg en tweemaal daags 5 mg met placebo. Patiënten kregen daarnaast acetylsalicylzuur met of zonder clopidogrel of ticlopidine. Het primaire eindpunt bestond uit cardiovasculair overlijden, myocardinfarct of CVA. Dit trad op bij 8,9% van de patiënten met rivaroxaban en bij 10,7% van de patiënten met placebo. Rivaroxaban tweemaal daags 2,5 mg was ook effectiever dan placebo in de reductie van sterfte door cardiovasculaire en alle oorzaken. Dit gold niet voor de 5 mg dosering. Bovendien gaf de 5 mg dosering een groter risico op bloedingen. Om die reden is de 5 mg dosering niet geregistreerd voor deze indicatie (Mega, 2012).

Wat is het effect op de preventie van atherotrombotische voorvallen bij CAD of PAD?

Tweemaal daags 2,5 mg rivaroxaban in combinatie met eenmaal daags 100 mg acetylsalicylzuur is effectiever dan alleen acetylsalicylzuur. Dit bleek uit de COMPASS-studie. Het primaire eindpunt in deze studie was een samenstelling van cardiovasculaire sterfte, CVA en myocardinfarct. Dit eindpunt trad op bij 4,1% van de patiënten met rivaroxaban en acetylsalicylzuur en bij 5,4% van de patiënten met alleen acetylsalicylzuur (Eikelboom, 2017).

Wat zijn de belangrijkste bijwerkingen?

Bijwerkingen die bij 1 tot 10% van de patiënten optreden zijn vooral bloedingen. De meest voorkomende bloedingen zijn neusbloedingen en maagdarmbloedingen. Daarnaast komen ook oogbloedingen, tandvleesbloedingen, urogenitale bloedingen, bloedingen na ingrepen, huidbloedingen en anemie voor. Tevens veroorzaakt rivaroxaban bij 1 tot 10% van de patiënten onder andere duizeligheid, hoofdpijn, verlaagde bloeddruk, huiduitslag, jeuk, abdominale en gastro-intestinale pijn, misselijkheid, diarree, verhoogde transaminasenwaarden en verminderde nierfunctie (SmPC, 2021).

Wat is de langetermijnveiligheid?

De veiligheid van rivaroxaban op de lange termijn is nog niet bekend. De mediane follow-up in de studie bij nvAF bedroeg 1,9 jaar (Patel, 2011). De maximale follow-up in de studie bij ACS was 2,5 jaar (Mega, 2012).

Wat zijn belangrijke contra-indicaties en interacties?

Belangrijke contra-indicaties voor het gebruik van rivaroxaban zijn onder andere:

• actieve bloedingen
• klepprothese, inclusief patiënten die transkatheter-aortaklepvervanging (TAVR) hebben ondergaan 
• leverziekten die gepaard gaan met een stollingsstoornis
• een verhoogd bloedingsrisico
• gelijktijdige behandeling met andere antistollingsmiddelen. Een uitzondering hierop vormt de preventie van atherotrombotische voorvallen na ACS of bij CHZ of PAV. Hierbij wordt rivaroxaban in een lage dosering gecombineerd met acetylsalicylzuur al of niet met clopidogrel (SmPC, 2021).

Interacties komen vooral voor bij gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die invloed hebben op CYP3A4, CYP2J2 en/of P-glycoproteïne.

• Geneesmiddelen die deze enzymen sterk remmen, zijn onder andere imidazolderivaten en HIV-remmers. Deze middelen kunnen de plasmaconcentratie van rivaroxaban verhogen. Dit kan leiden tot een groter risico op bijwerkingen. Gelijktijdig gebruik van deze middelen met rivaroxaban wordt afgeraden. Hetzelfde effect treedt op bij gelijktijdig gebruik met erytromycine bij een matige nierfunctie.
• Geneesmiddelen die deze enzymen stimuleren, zijn onder andere rifampicine, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital en Sint-janskruid. Deze middelen kunnen de plasmaspiegel van rivaroxaban verlagen. Hierdoor neemt het risico op trombo-embolieën toe (SmPC, 2021).

Het overschakelen van een VKA op rivaroxaban (20 mg) of van rivaroxaban (20 mg) op een VKA kan de INR fors verhogen (SmPC, 2021).

Wat is het advies bij verminderde nierfunctie?

De adviezen bij een creatinineklaring 10 tot 50 ml/min zijn:

• • Bij nvAF: dosering verlagen naar eenmaal daags 15 mg.
  • DVT/PE: aanpassing van de dosering is niet noodzakelijk.
  • Na geplande knie-/heupoperatie: aanpassing van de dosering is niet noodzakelijk (KNMP, 2021).
  • Na ACS: bij creatinineklaring 30 tot 49 ml/min is geen dosisaanpassing noodzakelijk. Bij creatinineklaring < 30 ml/min is voorzichtigheid aanbevolen.
  • Preventie van atherotrombotische complicaties bij CHZ/PAV: bij creatinineklaring 30 tot 49 ml/min is geen dosisaanpassing noodzakelijk. Bij creatinineklaring < 30 ml/min is voorzichtigheid aanbevolen (SmPC, 2021).

Bij een creatinineklaring < 10 ml/min zijn algemene adviezen over dosisverlaging niet mogelijk. Rivaroxaban wordt niet aanbevolen bij nierdialysepatiënten (KNMP, 2021).

Wat is de plaats van rivaroxaban in richtlijnen voor de behandeling van atriumfibrilleren?

De NHG-Standaard Atriumfibrilleren beschouwt DOAC’s als een gelijkwaardig alternatief voor VKA’s voor de meeste patiënten met de indicatie nvAF. De standaard raadt aan terughoudend te zijn met een DOAC bij:

• patiënten met een verminderde nierfunctie (eGFR < 50 ml/min).
• kwetsbare ouderen (vanwege de kans op gastro-intestinale bloedingen)
• mogelijk slechte therapietrouw

Bij een patiënt die tevreden is over de behandeling met een VKA is overzetten naar een DOAC niet wenselijk (NHG, 2017).

De NVVC hanteert de richtlijn uitgegeven door de ESC in 2012. De richtlijn concludeert dat zowel VKA’s als DOAC’s effectief zijn in de preventie van beroerte bij nvAF. De richtlijn geeft een voorkeur aan voor DOAC’s boven VKA's bij patiënten met AF, tenzij er een contra-indicatie is voor DOAC’s (NVVC, 2012).

Wat is de plaats van rivaroxaban in richtlijnen voor diep veneuze trombose en longembolie?

De NHG-Standaard Diepveneuze trombose en longembolie (NHG, 2017) beschouwt DOAC’s en VKA’s als gelijkwaardig voor de behandeling van de meeste patiënten met een DVT. De gelijkwaardigheid betreft de effectiviteit. Het gebruiksgemak en het veiligheidsprofiel verschillen. De standaard adviseert terughoudendheid met het voorschrijven van een DOAC bij:

• patiënten met een verminderde nierfunctie (eGFR < 50 ml/min).
• kwetsbare ouderen (vanwege de kans op gastro-intestinale bloedingen)
• mogelijk slechte therapietrouw

De richtlijn Antitrombotisch beleid (2016) van de NIV geeft de voorkeur aan een DOAC bij de behandeling van diepveneuze trombose van het been of de arm of longembolie. Hieraan kan zo nodig een behandeling met LMWH vooraf gaan. Bij een contra-indicatie voor een DOAC – zoals bij een creatinineklaring < 30 ml/min – is het advies te behandelen met LMWH gevolgd door een VKA (NIV, 2016).

De NVVC volgt de 2014 ESC Guidelines on diagnosis and management of acute pulmonary embolism (ESC, 2014). In 2019 is de ESC richtlijn geactualiseerd. Deze geactualiseerde richtlijn beveelt bij een acute longembolie anticoagulantia aan gedurende minimaal 3 maanden. In de acute fase bestaat de behandeling uit ongefractioneerde heparine bij hoog-risico longembolie. Bij patiënten met een middelhoog of laag risico longembolie komt LMWH of een DOAC in aanmerking. Bij een contra-indicatie voor een DOAC gaat de voorkeur uit naar een VKA. Voor de vervolgbehandeling spreekt de richtlijn een voorkeur uit voor een DOAC boven een VKA (ESC, 2019).

Wat is de plaats van rivaroxaban in richtlijnen voor behandeling met een knie- of heupprothese?

De richtlijn Totale heupprothese (NOV, 2019) en de richtlijn Totale knieprothese (NOV, 2014) volgen voor de preventie van VTE na een totale heup- of knievervanging de aanbevelingen uit de richtlijn Antitrombotisch beleid (NIV, 2016). Deze geeft de voorkeur aan een LMWH. Apixaban, dabigatran, fondaparinux of rivaroxaban zijn alternatieven.

Wat is de plaats van rivaroxaban in richtlijnen voor behandeling van acuut coronair syndroom?

De NVVC volgt de aanbevelingen in de ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation (2015). De aanbeveling betreft NSTEMI patiënten zonder voorafgaande beroerte of TIA, die een hoog tromboserisico en een laag bloedingsrisico hebben. Deze patiëntengroep krijgt in de acute fase een parenteraal anticoagulans, naast acetylsalicylzuur en clopidogrel. Na het staken van het parenterale anticoagulans kan de voorschrijver aanvullend een lage dosis rivaroxaban (tweemaal daags 2,5 mg) gedurende ongeveer een jaar overwegen (ESC, 2020).

Ook de ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation (2017) geeft aan dat bij patiënten met een laag bloedingsrisico een lage dosis rivaroxaban (tweemaal daags 2,5 mg) kan worden overwogen als aanvulling op acetylsalicylzuur en clopidogrel (ESC, 2017).

Rivaroxaban kost in een dosering van eenmaal daags 20 mg circa € 800 per jaar. Daarmee is rivaroxaban veel duurder dan de VKA’s acenocoumarol en fenprocoumon. De prijs voor de VKA’s varieert van € 6,50 tot circa € 100 per jaar, exclusief de bijkomende kosten voor de trombosedienst (FK, 2021).

Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over kosten.

Wat zijn de vergoedingsvoorwaarden?

Patiënten komen in aanmerking voor vergoeding vanuit de basisverzekering als zij 18 jaar of ouder zijn en rivaroxaban krijgen voorgeschreven voor een geregistreerde indicatie (Medicijnkosten, 2020). 

De patiënt moet de tabletten van 15 en 20 mg innemen met voedsel. Inname met voedsel verhoogt de biologische beschikbaarheid van rivaroxaban. Bij de tabletten van 2,5 en 10 mg heeft voedsel geen effect op de biologische beschikbaarheid.

Welke dosering hoort bij welke indicatie?

De dosering van rivaroxaban is afhankelijk van de indicatie.

• nvAF: eenmaal daags 20 mg.
• Behandeling van DVT en PE: start met tweemaal daags 15 mg gedurende dag 1 t/m 21. Vanaf dag 22: eenmaal daags 20 mg gedurende minimaal 3 maanden.
• Preventie van recidief DVT en PE: eenmaal daags 10 mg. Bij een groot risico op een recidief: eenmaal daags 20 mg.
• Preventie van DVT en PE na een geplande knie- of heupvervangingsoperatie: eenmaal daags 10 mg gedurende respectievelijk 2 weken en 5 weken.
• ACS: tweemaal daags 2,5 mg.
• Preventie van atherotrombotische voorvallen bij CHZ of PAV: tweemaal daags 2,5 mg. De behandelduur verschilt per patient en is mede afhankelijk van het risico op bloedingen of trombose (SmPC, 2021).

Wanneer is dosisverlaging noodzakelijk?

Dosisverlaging is alleen geïndiceerd bij patiënten die rivaroxaban gebruiken voor nvAF met een nierfunctie < 50 ml/min (SmPC, 2021).

Wat is het advies bij een vergeten dosering?

Het advies bij een vergeten dosering hangt af van de indicatie:

• nvAF: de patiënt moet de vergeten tablet onmiddellijk innemen. De volgende dag hervat de patiënt het normale doseerschema.
• Behandeling en preventie van DVT en PE:
  • dag 1 t/m 21: de patiënt moet de vergeten tablet onmiddellijk innemen; eventueel 2 tabletten tegelijk.
  • vanaf dag 22: de patiënt moet de vergeten tablet onmiddellijk innemen. De volgende dag hervat de patiënt het normale doseerschema.
• Preventie van DVT en PE na een geplande knie- of heupvervangingsoperatie: de patiënt moet de vergeten tablet onmiddellijk innemen. De volgende dag hervat de patiënt het normale doseerschema.
• ACS: de patiënt moet op het volgende geplande tijdstip doorgaan volgens het normale doseerschema. De patiënt mag geen dubbele dosis nemen.
• Preventie van atherotrombotische voorvallen bij CHZ of PAV: de patiënt moet op het volgende geplande tijdstip doorgaan volgens het normale doseerschema. De patiënt mag geen dubbele dosis nemen (SmPC, 2021).

Wat is het beleid bij het switchen van een VKA naar rivaroxaban?

Bij het overstappen van een VKA naar rivaroxaban stopt de patiënt eerst met de VKA. Bij een INR ≤ 3,0 (bij nvAF) of bij een INR ≤ 2,5 (behandeling en preventie van DVT en PE) start de patiënt met rivaroxaban (SmPC, 2021).

Wat is het beleid bij het switchen van rivaroxaban naar een VKA?

Voor alle indicaties geldt dat de patiënt de VKA en rivaroxaban samen gebruikt tot de INR ≥ 2,0 is. De eerste twee dagen krijgt de patiënt de standaard startdosering van de VKA. Daarna bepaalt de trombosedienst op geleide van de INR de vervolgdosering. Het is belangrijk de INR altijd 24 uur na de laatste inname van rivaroxaban te meten, maar voorafgaand aan inname van de volgende dosis (SmPC, 2021).

Wat is het beleid bij bloedingen?

Voor rivaroxaban is het antidotum andexanet alfa (Ondexxya^®) ontwikkeld. Toediening van andexanet alfa vindt uitsluitend plaats in het ziekenhuis. De kosten voor een behandeling met andexanet alfa kunnen variëren van ongeveer € 16.000,- tot € 28.800,-. 

De Landelijke Transmurale Afspraak (LTA) Antistollingszorg (2020) adviseert bij een niet-ernstige bloeding de DOAC te continueren of maximaal 24 uur te stoppen, in combinatie met mechanische compressie om lokale hemostase te bereiken. Daarnaast geeft de LTA in overweging bij bijvoorbeeld slijmvliesbloedingen tranexaminezuur te gebruiken.

Bij ernstige bloedingen bij gebruik van apixaban, edoxaban en rivaroxaban luidt het advies op hoofdlijnen om de DOAC tot nader order te stoppen. Daarnaast beveelt de LTA aan om protrombinecomplex (Cofact^®/Beriplex^®) 25 IE factor IX/kg i.v. toe te dienen en aanvullende maatregelen te treffen, zoals optimaliseren van de chirurgische hemostase.

Betreft het een levensbedreigende of intracraniële bloeding? Dan adviseert de LTA protrombinecomplex 50 IE factor IX/kg i.v. of andexanet alfa toe te dienen. Bij andexanet alfa vermeldt de LTA dat dit nog ‘beoordeeld wordt’. Andexanet alfa is geregistreerd en in Nederland beschikbaar voor die situaties waarin omkering van de antistolling nodig is bij een levensbedreigende of ongecontroleerde bloeding bij gebruikers van rivaroxaban. Tevens beveelt de LTA actieve kool (1 gram/kg lichaamsgewicht oraal) aan indien de bloeding binnen 2 uur na inname van de DOAC optreedt. Voor intracraniële bloedingen en ernstige bloedingen die niet onder controle komen, geeft de LTA nog aanvullende behandelsuggesties (NIV, 2020).

Incidenten met nieuwe geneesmiddelen? Meld deze bij Voorkomen Medicatie-Incidenten.

Rivaroxaban remt stollingsfactor Xa. Door de remming van factor Xa vermindert de trombinevorming. Hierdoor neemt de stollingstijd toe (SmPC, 2021).

• Onderzoek is gaande naar het antidotum ciraparantag (Zorginstituut Nederland, 2021).

• Artikelen (Geneesmiddelenbulletin)
• Beoordelingsrapporten (Zorginstituut Nederland)
• Farmacotherapeutisch Kompas (Zorginstituut Nederland)
• Gemelde bijwerkingen (Bijwerkingencentrum Lareb)
• Medicatie-incidenten (VMI)
• Medicijnkosten (Zorginstituut Nederland)
• Officiële productinformatie en bijsluiter (CBG)
• Patiëntervaringen (IVM)

Neem contact op