Instituut Verantwoord Medicijngebruik

Indicatie

Dulaglutide is geregistreerd voor volwassenen met DM2. Dulaglutide is geregistreerd voor:

monotherapie als metformine niet in aanmerking komt
combinatie met bloedglucoseverlagende middelen (SmPC, 2021).

Effectiviteit

De medicamenteuze behandeling van DM2 richt zich op regulering van de bloedglucosewaarden. Het doel van de behandeling is verminderen van eventuele klachten en voorkomen of vertragen van micro- en macrovasculaire complicaties en mortaliteit. Niet-medicamenteuze adviezen (niet roken, voldoende lichaamsbeweging, afvallen bij BMI > 25 kg/m², gezonde voeding) zijn de hoeksteen van de behandeling van DM2 (NHG, 2018).

Wat is het effect op micro- en macrovasculaire complicaties en mortaliteit?

Dulaglutide geeft een lager risico op macrovasculaire complicaties en mortaliteit dan placebo. Dit is onderzocht in de REWIND-studie. Het primaire eindpunt was een combinatie van cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct en niet-fatale beroerte. Dit eindpunt kwam voor bij 12,0% van de patiënten met dulaglutide en 13,4% van de patiënten met placebo. Het verschil was statistisch significant: HR= 0,88; 95%BI=0,79 tot 0,99. Het NNT was 60 gedurende 5,4 jaar bij patiënten met cardiovasculaire risicofactoren en 18 bij patiënten met een cardiovasculaire aandoening (Gerstein, 2019).

In dezelfde studie veroorzaakte dulaglutide significant minder renale complicaties dan placebo. In vergelijking met placebo kregen meer patiënten met dulaglutide oogcomplicaties, maar dit effect was niet significant (Gerstein, 2019).

Wilt u meer weten over de cardiovasculaire effecten van GLP1-agonisten? Lees dan de uitgebreide informatie over cardiovasculaire effecten.

Wat is het effect op het HbA1c?

Het effect van dulaglutide op het HbA1c is afhankelijk van de dosering.

Dulaglutide 0,75 mg verlaagt het HbA1c met 8 tot 17 mmol/mol ten opzichte van de uitgangswaarde.
Dulaglutide 1,5 mg verlaagt het HbA1c met 7 tot 18 mmol/mol ten opzichte van de uitgangswaarde.

In studies is dulaglutide qua HbA1c-verlaging superieur aan placebo en andere bloedglucoseverlagende middelen. Uitzondering hierop is de vergelijking tussen dulaglutide 0,75 mg en insuline glargine. Dulaglutide 0,75 mg is niet slechter dan insuline, maar ook niet beter (Assessment report, 2014).

Veiligheid

Wat is de langetermijnveiligheid?

Er zijn een aantal zorgen over de langetermijnveiligheid:

Pancreatitis en pancreascarcinoom. In sommige studies zijn dulaglutide en andere GLP1-agonisten geassocieerd met een verhoogd risico op pancreatitis en pancreascarcinoom. Bij dulaglutide komt acute pancreatitis bij 0,01 tot 0,1% van de patiënten voor (SmPC, 2021). Het EMA en de FDA hebben het risico op pancreatitis en pancreascarcinoom onderzocht. Ze concluderen dat er geen bewijs is dat GLP1-agonisten de kans op pancreatitis en pancreascarcinoom verhogen. Wel blijven ze het risico monitoren (Egan, 2014). Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over pancreatitis en pancreascarcinoom.
Schildklieraandoeningen. In proefdierstudies veroorzaakte dulaglutide bij een (minimaal) driemaal hogere blootstelling dan bij mensen schildkliertumoren. De klinische relevantie van dit effect bij mensen is niet bekend (SmPC, 2021).

Wat zijn belangrijke bijwerkingen?

De meest voorkomende bijwerkingen van dulaglutide zijn misselijkheid, braken, diarree en buikpijn. Dit komt bij meer dan 10% van de patiënten voor. De meeste gastro-intestinale bijwerkingen komen voor tijdens de eerste 3 dagen van de behandeling en nemen daarna af. Bijwerkingen die bij 1 tot 10% van de patiënten voorkomen, zijn onder andere verminderde eetlust, vermoeidheid en sinustachycardie (SmPC, 2021).

Hoe vaak komen hypoglykemieën voor?

Dulaglutide veroorzaakt zelf geen hypoglykemieën, omdat het alleen werkt in aanwezigheid van verhoogde glucosewaarden. Gebruikt de patiënt dulaglutide in combinatie met een middel dat hypoglykemieën kan veroorzaken? Dan is de kans op hypoglykemieën wel groter.

Bij combinatie met metformine en een SU-derivaat krijgt een patiënt gemiddeld 1,67 hypoglykemieën per jaar. Dit is onafhankelijk van de dosering dulaglutide. In de klinische studies kwamen ernstige hypoglykemieën niet voor bij dulaglutide 0,75 mg. Bij dulaglutide 1,5 mg krijgen patiënten gemiddeld 0,01 ernstige hypoglykemieën per jaar.
Bij combinatie met insuline glargine krijgt een patiënt gemiddeld 3,38 hypoglykemieën per jaar. Dit geldt voor dulaglutide 1,5 mg. Patiënten krijgen gemiddeld 0,01 ernstige hypoglykemieën per jaar (SmPC, 2021).

Wat is het effect op het lichaamsgewicht?

Dulaglutide 1,5 mg verlaagt het lichaamsgewicht met 0,9 kg na 26 weken en met 3,0 kg na 52 weken. De gewichtsverandering is mede afhankelijk van de andere bloedglucoseverlagende middelen van de patiënt. Het effect van dulaglutide 0,75 mg is ongeveer 1 kg kleiner dan van dulaglutide 1,5 mg (Assessment report, 2014).

Wat zijn belangrijke contra-indicaties en interacties?

Dulaglutide is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige gastro-intestinale aandoeningen, waaronder gastroparese. Gebruik bij deze patiënten wordt niet aangeraden. Patiënten met (een vermoeden van) pancreatitis moeten stoppen met dulaglutide (SmPC, 2021).

Dulaglutide vertraagt de maaglediging. Er zijn echter geen klinisch relevante vertragingen van de absorptie van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen aangetoond (SmPC, 2021).

Wat is het advies bij verminderde nierfunctie?

Bij patiënten met verminderde nierfunctie (geschatte creatinineklaring > 10 ml/min) is aanpassing van de dosering van dulaglutide niet nodig (KNMP, 2021).

Richtlijnen

Welke plaats heeft dulaglutide in de NHG-richtlijn?

Dulaglutide en andere GLP1-agonisten hebben in de NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (2018) alleen een plaats als alternatief voor insuline, als behandeling met insuline niet mogelijk is of op bezwaren stuit. De NHG-Standaard geeft de voorkeur aan metformine, SU-derivaten (bij voorkeur gliclazide) en (middel)langwerkende insuline (bij voorkeur NPH-insuline). Bij patiënten bij wie het vermijden van een hypoglykemie van groot belang is, bijvoorbeeld bij beroepsmatige verkeersdeelnemers, kan de huisarts in plaats van insuline kiezen voor een GLP1-agonist of DPP4-remmer. Een voorwaarde is dat het HbA1c maximaal 15 mmol/mol boven de streefwaarde ligt (NHG, 2018).

De keuze tussen een GLP1-agonist en DPP4-remmer is mede afhankelijk van het BMI:

Bij een BMI > 35 kg/m² hebben GLP1-agonisten de voorkeur boven DPP4-remmers, vanwege het effect op gewicht.
Bij een BMI van 30 tot 35 kg/m² hebben DPP4-remmers de voorkeur boven GLP1-agonisten, vanwege de toedieningsvorm, vergoedingsvoorwaarden en kosten.
Bij een BMI < 30 kg/m² komen alleen DPP4-remmers in aanmerking (NHG, 2018).

Welke plaats heeft dulaglutide in de NIV-richtlijn?

De NIV-richtlijn Farmacotherapie bij Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn (2018) bespreekt de plaats van GLP1-agonisten bij patiënten die niet uitkomen met het NHG-stappenplan en zijn doorverwezen naar de internist. Bij patiënten met een HbA1c > 15 mmol/mol boven de streefwaarde ondanks metformine, een SU-derivaat en eenmaal daags (basaal) insuline gaat de voorkeur uit naar intensivering van de insulinebehandeling boven behandeling met GLP1-agonisten. De arts kan bij patiënten met een BMI ≥ 30 kg/m² een proefbehandeling met een GLP1-agonist overwegen (NIV, 2018).

Bij patiënten die ondanks meermaal daags insulinetherapie onvoldoende glykemische controle hebben, gaat de voorkeur uit naar intensiveren van de insulinetherapie. Is intensiveren niet mogelijk vanwege ernstige hypoglykemieën? Dan kan de arts een proefbehandeling met een GLP1-agonist overwegen. Een voorwaarde is een HbA1c > 10 mmol/mol boven de streefwaarde en een BMI ≥ 30 kg/m² (NIV, 2018).

Welke plaats heeft dulaglutide in de NIV-richtlijn voor DM2 bij ouderen?

De NIV-richtlijn Glucagon-like peptide 1 (GLP-1)-receptoragonisten bij de behandeling van ouderen met diabetes mellitus type 2 (DM2) (2018) adviseert GLP-1-agonisten bij 70-plussers alleen te overwegen in individuele gevallen. Het gaat dan om vitale ouderen met obesitas die voldoen aan één van onderstaande voorwaarden:

Combinatie met orale bloedglucoseverlagende middelen als insuline ongewenst is, vanwege het risico op hypoglykemieën en verdere gewichtstoename.
Combinatie met basale insuline als intensiveren van de insulinebehandeling ongewenst is, vanwege het risico op hypoglykemieën en verdere gewichtstoename (NIV, 2018).

De richtlijn adviseert geen GLP1-agonist voor te schrijven aan ouderen:

Met een HbA1c > 86 mmol/mol. Insuline heeft dan de voorkeur.
Met een geschatte nierfunctie < 30 ml/min.
Bij wie gewichtsverlies ongewenst is.
Met pancreatitis of maligniteiten in schildklier of pancreas in de voorgeschiedenis (NIV, 2018).

Welke plaats heeft dulaglutide in de Verenso-richtlijn voor DM2 bij kwetsbare ouderen?

De Verenso-richtlijn Verantwoorde diabeteszorg bij kwetsbare ouderen in thuissituatie, verzorgings- en verpleeghuizen (2011) raadt routinematig voorschrijven van GLP1-agonisten aan kwetsbare ouderen af. Volgens Verenso zijn GLP1-agonisten alleen te overwegen bij ouderen die voldoen aan alle onderstaande voorwaarden:

BMI ≥ 35 kg/m².
Specifieke problemen die voortkomen uit overgewicht.
HbA1c > 69 mmol/mol ondanks metformine en een SU-derivaat (Verenso, 2011).

Kosten en vergoeding

Wat zijn de kosten?

Dulaglutide kost ongeveer € 1.200 per jaar. Dat is duurder dan metformine, gliclazide en NPH-insuline:

metformine kost ongeveer € 36 per jaar
gliclazide kost ongeveer € 47 per jaar (tabletten 30 mg) of ongeveer € 49 per jaar (tabletten 80 mg)
NPH-insuline kost ongeveer € 63 per jaar voor 10 eenheden per dag (FK, 2021)

Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over kosten.

Wat zijn de vergoedingsvoorwaarden?

Niet alle patiënten krijgen dulaglutide vergoed. De vergoeding geldt voor patiënten met een BMI ≥ 30 kg/m²die dulaglutide gebruiken:

in combinatie met metformine en een SU-derivaat
in combinatie met optimaal getitreerd basaal insuline en metformine (al dan niet in combinatie met een SU-derivaat) (VWS, 2021)

Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over vergoeding.

Aandachtspunten bij gebruik

Dulaglutide is alleen als subcutane injectie beschikbaar. Patiënten moeten dulaglutide eenmaal per week injecteren in de buik, dij of bovenarm. De toediening kan plaatsvinden op een willekeurig tijdstip en onafhankelijk van de maaltijden. De aanbevolen dosering bij combinatie met andere bloedglucoseverlagende middelen is 1,5 mg/week. Als monotherapie is de aanbevolen dosering 0,75 mg/week. Ook bij mogelijk kwetsbare patiënten, zoals patiënten ≥ 75 jaar kunnen voorschrijvers de lage dosering (0,75 mg/week) overwegen (SmPC, 2021).

Gebruikt een patiënt dulaglutide in combinatie met een SU-derivaat of insuline? Dan kan het nodig zijn de dosis van het SU-derivaat of insuline te verlagen. Dit verlaagt de kans op hypoglykemieën (SmPC, 2021).

Incidenten met nieuwe geneesmiddelen? Meld deze bij Voorkomen Medicatie-Incidenten.

Werkingsmechanisme

GLP1-agonisten zijn analogen van het incretinehormoon GLP1. Incretinehormonen stimuleren de insulineafgifte en remmen de glucagonafgifte. Ook vertragen ze de maaglediging en verminderen ze het hongergevoel (SmPC, 2021).

Medicijn

Dulaglutide (Trulicity®)