Upadacitinib (Rinvoq®)

Upadacitinib is geregistreerd voor de behandeling van volwassen patiënten met matig tot ernstig actieve RA, die onvoldoende reageren op of intolerant zijn voor één of meer DMARDs. Upadacitinib is geregistreerd als monotherapie of in combinatie met methotrexaat.

Upadacitinib is ook geregistreerd voor de behandeling van volwassen patiënten met actieve PsA, die onvoldoende reageren of intolerant zijn voor een DMARD. Upadacitinib is voor deze indicatie geregistreerd als monotherapie of in combinatie met methotrexaat.

Daarnaast is upadacitinib geregistreerd voor de behandeling van volwassen patiënten met actieve AS, die onvoldoende reageren op conventionele behandeling (SmPC, 2021).

Het doel van de behandeling van RA, PsA en AS is het verminderen van de ziekteactiviteit en de symptomen van RA, PsA en AS.

Wat is het effect op ziekteactiviteit?

Het effect op ziekteactiviteit bij RA wordt in klinische studies onder andere gemeten door middel van de DAS28-CRP. Een DAS28-CRP score ≤ 3,2 wordt gezien als lage ziekteactiviteit. Upadacitinib verlaagt bij een significant hoger percentage patiënten de ziekteactiviteit van RA dan placebo, methotrexaat en adalimumab:

Bij patiënten die onvoldoende reageren op een csDMARD:

• Bereikt 45% van de patiënten met upadacitinib een lage ziekteactiviteit. Bij methotrexaat is dit 19%. De behandelduur was 14 weken (Smolen, 2019).
• Bereikt 48% van de patiënten met een csDMARD na toevoeging van upadacitinib een lage ziekteactiviteit. Na toevoeging van placebo is dit 17%. De behandelduur was 12 weken (Burmester, 2018).
• Bereikt 50% van de patiënten met methotrexaat na toevoeging van upadacitinib een lage ziekteactiviteit. Na toevoeging van adalimumab is dit 35%. De behandelduur was 48 weken (Fleischmann, 2019).

Bij patiënten die onvoldoende reageren op een bDMARD en csDMARDs gebruiken:

• Bereikt 43% van de patiënten met csDMARDs na toevoeging van upadacitinib een lage ziekteactiviteit. Na toevoeging van placebo is dit 14%. De behandelduur was 12 weken (Genovese, 2018).

Upadacitinib is ook effectief in het verminderen van de ziekteactiviteit bij PsA . Dit wordt in klinische studies gemeten met het percentage patiënten dat de ACR20 behaalt. Het effect van upadacitinib is mede afhankelijk van de achtergrondtherapie en de effectiviteit van een eerdere therapie:

• Van de patiënten met PsA die onvoldoende reageren op een csDMARD bereikt een significant groter deel (71%) na 3 maanden de ACR20 met upadacitinib dan met een placebo (36%). Bij adalimumab is dit 65% (Assessment Report, 2021).
• Van de patiënten met PsA die onvoldoende reageren op een biologische DMARD, bereikt 57% na 3 maanden de ACR20 met upadacitinib. Bij placebo is dit 24%. Dit verschil is significant (Assessment Report, 2021).

Daarnaast is upadacitinib effectief in het verminderen van ziekteactiviteit bij AS. Dit wordt in klinische studies gemeten met het percentage patiënten dat een ASAS40 respons behaalt. Een ASAS40 respons is gedefinieerd als een verbetering van ≥40% en een absolute verbetering ten opzichte van baseline van ≥2 eenheden in ≥3 van 4 domeinen (globale beoordeling patiënt, totale rugpijn, functie en ontsteking) en geen verergering in de mogelijk overgebleven domeinen.  Van de patiënten met AS die onvoldoende reageren op NSAID’s bereikt na 14 weken een significant groter deel (51,6%) een ASAS40 respons dan met placebo (25,5%) (Assessment Report, 2021).

Wat is het effect op remissie?

Het effect op remissie wordt in klinische studies gemeten met de DAS28-CRP. Remissie treedt op bij een DAS28-CRP score < 2,6. Behandeling met upadacitinib leidt bij een significant hoger percentage patiënten tot remissie dan behandeling met placebo, methotrexaat of adalimumab:

Bij patiënten die onvoldoende reageren op een csDMARD:

• Bereikt 28% van de patiënten met upadacitinib remissie. Bij methotrexaat is dit 8%. De behandelduur was 14 weken (Smolen, 2019).
• Bereikt 31% van de patiënten met een csDMARD na toevoeging van upadacitinib remissie. Na toevoeging van placebo is dit 10%. De behandelduur was 12 weken (Burmester, 2018).
• Bereikt 38% van de patiënten met methotrexaat na toevoeging van upadacitinib remissie. Na toevoeging van adalimumab is dit 28%. De behandelduur was 48 weken (Fleischmann, 2019).

Bij patiënten die onvoldoende reageren op een bDMARD en csDMARDs gebruiken:

• Bereikt 29% van de patiënten met csDMARDs na toevoeging van upadacitinib remissie. Na toevoeging van placebo is dit 9%. De behandelduur was 12 weken (SmPC, 2021).

Wat is het effect op het dagelijks lichamelijk functioneren?

Het dagelijks lichamelijk functioneren wordt gemeten met de HAQ-DI. Er is discussie wat een klinisch relevant verschil is. Bij RA wordt een verandering ten opzichte van de baseline van ≥ 0,22 eenheden vaak als klinisch relevant beschouwd, al kiezen andere bronnen voor 0,375 punt (Orbai, 2015). Upadacitinib verbetert bij RA het dagelijks lichamelijk functioneren significant beter dan placebo, methotrexaat en adalimumab:

Bij patiënten die onvoldoende reageren op een csDMARD:

• Daalt de HAQ-DI met 0,65 punten ten opzichte van baseline door gebruik van upadacitinib. Bij methotrexaat is dit 0,32. De behandelduur was 14 weken (Smolen, 2019).
• Daalt de HAQ-DI met 0,61 punten ten opzichte van baseline na toevoeging van upadacitinib aan een csDMARD. Na toevoeging van placebo is dit 0,26. De behandelduur was 12 weken (Burmester, 2018).
• Daalt de HAQ-DI met 0,73 punten ten opzichte van baseline na toevoeging van upadacitinib aan methotrexaat. Na toevoeging van adalimumab is dit 0,60. De behandelduur was 48 weken (Fleischmann, 2019).

Bij patiënten die onvoldoende reageren op een bDMARD en csDMARDs gebruiken:

• Daalt de HAQ-DI met 0,41 punten ten opzichte van baseline na toevoeging van upadacitinib aan csDMARDs. Na toevoeging van placebo is dit 0,16 punten (Genovese, 2018).

Ook bij PsA geeft upadacitinib een significante verbetering in lichamelijk functioneren ten opzichte van baseline vergeleken met placebo. Bij deze studies is respons gedefinieerd als een daling ten opzichte van de uitgangswaarde van ≥ 0,35 punt:

• Bij patiënten met PsA die onvoldoende reageren op csDMARDs is de HAQ-DI op maand 3 bij gebruik van upadacitinib 0,42 punt gedaald. Bij placebo is dit 0,14 punt en bij adalimumab gebruikers 0,34 punt.
• Bij patiënten met PsA die onvoldoende reageren op een biologische DMARD is de HAQ-DI op maand 3 bij gebruik van upadacitinib 0,30 punt gedaald en 0,10 punt bij placebo.

Verbetering in lichamelijk functioneren bleef in beide onderzoeken behouden tot en met week 56 (Assessment Report, 2021).

Wat is het effect op de progressie van gewrichtsschade?

Progressie in gewrichtsschade wordt in klinische studies gemeten met de mTSS. De score kan variëren van 0 tot 528 punten; hoe hoger de score, hoe meer schade. Bij de studies naar upadacitinib bij RA is progressie gedefinieerd als een mTSS-verandering > 0 punt. Upadacitinib heeft een significant grotere remming op de progressie van gewrichtsschade dan placebo. Er is geen verschil tussen upadacitinib en adalimumab (Fleischmann, 2019).

Bij de studie naar upadacitinib bij PsA is progressie van gewrichtsschade gedefinieerd als een mTTS-verandering ≥ 0,5 punt. Upadacitinib geeft na 24 weken een significant grotere remming op de progressie van gewrichtsschade dan placebo. Er is geen verschil tussen upadacitinib en adalimumab (Assessment Report, 2021).

Wat zijn belangrijke bijwerkingen?

De meest voorkomende bijwerkingen van upadacitinib zijn bovenste luchtweginfecties. Deze komen bij meer dan 10% van de gebruikers voor. Andere bijwerkingen die bij meer dan 1% van de gebruikers gemeld zijn, zijn neutropenie, hypercholesterolemie, hoesten, misselijkheid, koorts, verhoogde creatininefosfokinase (CPK) in bloed, verhoging van ALAT en ASAT en gewichtstoename (SmPC, 2021).

Upadacitinib is onderworpen aan aanvullende monitoring. Het CBG verzoekt patiënten en zorgverleners extra alert te zijn op bijwerkingen en deze te melden (SmPC, 2021).

Wat is de langetermijnveiligheid?

Er is nog weinig bekend over de langetermijnveiligheid van upadacitinib. Wel zijn er een aantal zorgen over de langetermijnveiligheid:

• Maligniteiten. Patiënten met RA hebben een verhoogd risico op maligniteiten, waaronder lymfomen. Immunomodulerende geneesmiddelen kunnen dit risico verhogen. Maligniteiten, zoals NMSC, zijn gezien bij patiënten met upadacitinib (SmPC, 2021).
• Cardiovasculaire problemen. Patiënten met RA hebben een verhoogd cardiovasculair risico. Behandeling met upadacitinib is geassocieerd met verhoogde lipidenwaarden. Het effect van deze verhoogde lipidenparameters op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit is niet bekend. (Assessment Report, 2019).

Wat is het risico op trombose?

JAK-remmers, zoals upadacitinib, verhogen het risico op DVT en LE. Voorschrijvers moeten risicofactoren voor DVT/LE zoals een hogere leeftijd, obesitas, een medische voorgeschiedenis met DVT/LE, chirurgie en immobilisatie meenemen bij de overweging om upadacitinib voor te schrijven. Daarnaast moet de voorschrijver gebruikers van upadacitinib monitoren op het optreden van symptomen van VTE en ze voorlichten over het risico op VTE. Treden er klinische verschijnselen van DVT/LE op? Dan moet de voorschrijver de behandeling met upadacitinib stopzetten (SmPC, 2021).

Wat is het risico op infecties?

Upadacitinib verhoogt de kans op infecties. Het advies is om bij patiënten met chronische/recidiverende infecties de voordelen, nadelen en risico’s tegen elkaar af te wegen. Bij infecties moet de patiënt contact opnemen met de voorschrijver en in overleg het gebruik van upadacitinib onderbreken (SmPC, 2021).

Wat is het risico op niet-melanome huidkanker?

NMSC is gemeld bij gebruik van upadacitinib. Het advies is om bij patiënten met een verhoogd risico op huidkanker periodiek huidonderzoek te doen (SmPC, 2021).

Wat is het effect op het cholesterol?

Upadacitinib kan lipidenparameters, zoals totaal cholesterol, triglyceriden, LDL-cholesterol en HDL-cholesterol verhogen. De verhogingen treden op na 2 tot 4 weken en blijven daarna stabiel bij langere behandeling. Na 12 weken behandeling met upadacitinib steeg het HDL-C gemiddeld met 0,252 mmol/L en het LDL-C met 0,353 mmol/L. Bij placebo was er een gemiddelde HDL-C stijging van 0,010 mmol/L en een LDL-C daling van 0,035 mmol/L. Er was geen verandering in de LDL/HDL-ratio (Assessment Report, 2019). De effecten op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit zijn niet bekend. 12 weken na aanvang van de behandeling met upadacitinib moet de voorschrijver het lipidenspectrum laten controleren en zo nodig cholesterolverlagende middelen starten (SmPC, 2021).

Wat zijn belangrijke interacties en contra-indicaties?

Het advies is om upadacitinib niet te combineren met immunosuppressiva, biologicals of andere JAK-remmers vanwege het risico op additieve immunosuppressie (KNMP,2021). Ook dient het gebruik van levend, verzwakte vaccins tijdens of onmiddellijk voor de behandeling met upadacitinib vermeden te worden (SmPC, 2021).

Upadacitinib is een substraat voor CYP3A4. Gelijktijdig gebruik van een krachtige CYP3A4 inductor, zoals rifampicine of carbamazapine, verlaagt de upadacitinib concentratie. Krachtige CYP3A4 remmers, zoals ketoconazol of claritromycine, verhogen de upadacitinib concentratie (KNMP, 2021).

Patiënten mogen upadacitinib niet gebruiken bij tuberculose, actieve ernstige infecties, zwangerschap en lactatie. Patiënten mogen niet starten met upadacitinib bij:

• Neutrofielenaantal (ANC) < 1 x 10⁹/l.
• Lymfocytenaantal (ALC) < 0,5 x 10⁹/l.
• Hb-gehalte < 5 mmol/l.
• Ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C) (SmPC, 2021).

Wat is het advies bij een verminderde nierfunctie?

Een verminderde nierfunctie heeft geen klinisch relevant effect op de blootstelling aan upadacitinib. Het gebruik van upadacitinib is nog niet onderzocht bij patiënten met eindstadium nierfalen (SmPC, 2021).

Wat is het advies bij een verminderde leverfunctie?

Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een lichte (Child-Pugh A) of matige (Child-Pugh B) leverfunctiestoornis. Patiënten met een ernstige (Child-Pugh C) leverfunctiestoornis mogen upadacitinib niet gebruiken (SmPC, 2021).

Wat is het advies bij zwangerschap en lactatie?

Vruchtbare vrouwen moeten adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 4 weken na de therapie. Vrouwen mogen upadacitinib niet tijdens de zwangerschap en periode van borstvoeding gebruiken.

Upadacitinib behoort tot de targeted synthetic DMARDs en is een alternatief voor patiënten die niet reageren op of intolerant zijn voor één of meer conventionele DMARDs (methotrexaat, leflunomide of sulfasalazine).

Welke plaats heeft upadacitinib in de NVR richtlijn?

De Nederlandse Vereniging voor Reumatologie (NVR) heeft upadacitinib nog niet meegenomen in de richtlijnen. De NVR-richtlijn Reumatoïde artritis (2019) doet wel een uitspraak over JAK-remmers in het algemeen. De richtlijn geeft aan dat na het falen van één of meer csDMARDs een biologische DMARD (TNF-alfa remmers, abatacept, rituximab, IL6-remmers of anakinra) of een JAK-remmer in aanmerking komt. Patiëntfactoren, bestaande ervaring en kosten bepalen de keuze van het middel (NVR, 2019).

Wat zijn de kosten?

Upadacitinib kost in een dosering van 15 mg per dag ongeveer € 12.500 per jaar. Ter vergelijking: adalimumab kost in een dosering van 40 mg per 2 weken ongeveer € 10.200 per jaar (FK, 2021).

Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over kosten.

Wat zijn de vergoedingsvoorwaarden?

Upadacitinib wordt alleen via ziekenhuizen verstrekt en vergoed als add-on-geneesmiddel.

Upadacitinib is alleen beschikbaar als tablet voor oraal gebruik. Het gebruik is eenmaal daags 15 mg. Patiënten kunnen upadacitinib met of zonder voedsel elk moment van de dag innemen. De patiënt moet upadacitinib in zijn geheel doorslikken; hij mag de tablet niet breken, verkruimelen of er op kauwen (SmPC, 2021).

Bij toepassing voor AS moet de voorschrijver staken van de behandeling met upadacitinib overwegen als na 16 weken geen klinische respons optreedt. Soms kan een gedeeltelijke respons na 16 weken nog verbeteren (SmPC, 2021).

Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten van 65 jaar en ouder. Er zijn beperkte gegevens voor patiënten van 75 jaar en ouder. De incidentie van infecties is bij deze patiëntengroep hoger. De voorschrijver moet dit risico meenemen bij de overweging om upadacitinib aan patiënten van 75 jaar en ouder voor te schrijven (SmPC, 2021).

Welke controles voorafgaand en tijdens de behandeling zijn nodig?

Behandelaars moeten voorafgaand aan de behandeling zowel actieve als latente tuberculose bij de patiënt uitsluiten. Daarnaast moet hij screenen op virale hepatitis.

Patiënten moeten upadacitinib (tijdelijk) staken bij:

• Lymfocytenaantal < 0,5 x 10⁹/l.
• Neutrofielenaantal < 1 x 10⁹/l.
• Hb-gehalte < 5,0 mmol/l
• Vermoeden van leverschade door gebruik van upadacitinib (SmPC, 2021).

Het advies is om het lymfocytenaantal, neutrofielenaantal, hemoglobinegehalte, ASAT en ALAT te controleren bij aanvang van de behandeling en vervolgens bij de routinecontroles. Daarnaast moet het lipidenprofiel 12 weken na aanvang van de behandeling bepaald worden en daarna volgens de internationale klinische richtlijnen voor hyperlipidemie (SmPC, 2021).

Incidenten met nieuwe geneesmiddelen? Meld deze bij Voorkomen Medicatie-Incidenten.

Upadacitinib is een immunosuppressivum. Het remt selectief en reversibel de werking van het enzym JAK1 en JAK1/3. Deze enzymen spelen een rol bij het ontstekingsproces bij RA. Door blokkade van dit enzym verminderen de ontsteking en andere symptomen van RA (SmPC, 2021).

• De langetermijnveiligheid van upadacitinib wordt verder geëvalueerd (Clinicaltrials.gov, 2021).
• Er vinden fase3 studies plaats naar upadacitinib bij atopische dermatitis, Giant Cell Arteritis, colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn (Clinicaltrials.gov, 2021, Horizonscan geneesmiddelen, 2021).
• De registratie voor atopische dermatitis wordt in 2021 verwacht (Horizonscan geneesmiddelen, 2021)

• Artikelen (Geneesmiddelenbulletin)
• Beoordelingsrapporten (Zorginstituut Nederland)
• Farmacotherapeutisch Kompas (Zorginstituut Nederland)
• Gemelde bijwerkingen (Bijwerkingencentrum Lareb)
• Medicatie-incidenten (VMI)
• Medicijnkosten (Zorginstituut Nederland)
• Officiële productinformatie en bijsluiter (CBG)
• Patiëntervaringen (IVM)

Neem contact op