Tofacitinib (Xeljanz®)

Tofacitinib is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met matig tot ernstig actieve CU, die onvoldoende effect hebben van ofwel conventionele behandeling ofwel voor een biologisch middel. Tofacitinib is ook geregistreerd voor de behandeling van RA en PsA (SmPC, 2021). Deze tekst gaat alleen over de indicatie CU.

Het traditionele behandeldoel bij de behandeling van CU is het verminderen van klachten die vooral bestaan uit een frequente stoelgang met verlies van bloed en slijm en buikpijn. Een ander behandeldoel is het voorkomen van complicaties zoals anemie, darmperforatie, toxisch megacolon en op lange termijn colorectaal carcinoom. Op dit moment is het behandeldoel volgens de CBO- en ECCO-richtlijn steroïdenvrije klinische remissie: minder dan drie ontlastingen per dag zonder bloed of loze aandrang (ICC, 2015).

Het effect op remissie bij CU is in de registratiestudies gemeten met de klinische Mayo score. Hoe hoger de score, hoe ernstiger het ziektebeeld. De maximale score is 12 punten. De score bestaat uit 4 sub-scores: frequentie van stoelgang, rectaal bloedverlies, endoscopische bevindingen en algemene medische bevindingen. Remissie is gedefinieerd als een totale Mayo score ≤ 2, geen subscore > 1 en een rectaal bloedverlies subscore van 0. Klinische respons is gedefinieerd als vermindering van 3 punten en tenminste 30% in de totale Mayo score ten opzicht van baseline bij inductie, en een vermindering in subscore rectaal bloedverlies van tenminste 1 punt, of een absolute subscore voor rectaal bloedverlies van 0 of 1.

Wat is het effect bij een inductiebehandeling?

Inductiebehandeling met tofacitinib leidt bij een significant hoger percentage patiënten tot remissie dan behandeling met placebo. Bij patiënten die onvoldoende reageren of onacceptabele bijwerkingen hebben op behandeling met tenminste één corticosteroïd, immuunmodulator of TNF-alfa-remmer:

• Bereikt in de OCTAVE Induction 1 studie 18,5% van de patiënten met tofacitinib remissie. Bij placebo is dit 8,2%. Patiënten die eerder onvoldoende reageerden op een TNF-alfa-remmer bereikten minder vaak remissie, zowel bij placebo als bij tofacitinib. De behandelduur was 8 weken (Sandborn, 2017).
• Bereikt in de OCTAVE Induction 2 studie 16,6% van de patiënten met tofacitinib remissie. Bij placebo is dit 3,6%. Patiënten die eerder onvoldoende reageerden op een TNF-alfa-remmer bereikten minder vaak remissie, zowel bij placebo als bij tofacitinib. De behandelduur was 8 weken (Sandborn, 2017).
• Bereikt 14% van de patiënten alsnog remissie na 8 weken extra tofacitinib tweemaal daags 10 mg (Sandborn, 2017).

Wat is het effect bij een onderhoudsbehandeling?

Deelnemers met een klinische respons in de inductiestudies mochten deelnemen aan een studie naar onderhoudsbehandeling: de OCTAVE Sustain studie. De behandelduur was 52 weken. Onderhoudsbehandeling met tofacitinib leidt bij een significant hoger percentage patiënten tot remissie dan behandeling met placebo:

• 34,3% van de patiënten met tofacitinib tweemaal daags 5 mg bereikt remissie. Bij placebo is dit 11,1%. Van de patiënten met tweemaal daags 10 mg tofacitinib bereikt 40,6% remissie. Dit verschil is niet significant met tweemaal daags 5 mg. Patiënten die eerder onvoldoende reageerden op een TNF-alfa-remmer bereikten minder vaak remissie bij tofacitinib. Bij behandeling met placebo werd dit verschil niet gezien (Sandborn, 2017).
• 35,4% van de patiënten die bij aanvang in remissie waren, is na 24 en 52 weken behandeling nog steeds in remissie zonder corticosteroïden na gebruik van tofacitinib tweemaal daags 5 mg. Bij placebo is dit 5,1%. Patiënten die eerder onvoldoende reageerden op een TNF-alfa-remmer bereikten minder vaak remissie, zowel bij placebo als bij tofacitinib (Sandborn, 2017).

Wat zijn de belangrijkste bijwerkingen?

De meest voorkomende ernstige bijwerkingen van tofacitinib zijn infecties. Bijwerkingen die bij meer dan 1% van de gebruikers voorkomen, zijn onder andere hoofdpijn, bovenste luchtweginfecties, nasofaryngitis, diarree, misselijkheid en hypertensie (SmPC, 2021).

Tofacitinib is onderworpen aan aanvullende monitoring. Het CBG verzoekt patiënten en zorgverleners extra alert te zijn op bijwerkingen en deze te melden (SmPC, 2021).

Wat is de langetermijnveiligheid?

Inmiddels zijn langetermijnveiligheidsdata tot 9,5 jaar gepubliceerd voor tofacitinib bij RA-patiënten (Wollenhaupt, 2019). Er is minder bekend over de langetermijnveiligheid van tofacitinib bij CU. Op basis van de beschikbare gegevens is vastgesteld dat het veiligheidsprofiel vergelijkbaar lijkt met biologicals voor de behandeling van CU, met uitzondering van een hogere incidentie van herpes zoster-infecties (Sandborn, 2018).

Wel zijn er nog zorgen over gastro-intestinale perforaties. In klinische studies zijn voorvallen van gastro-intestinale perforatie gemeld, hoewel de rol van JAK-remming bij deze voorvallen niet bekend is. Voorschrijvers en patiënten moeten daarom alert zijn op symptomen die kunnen wijzen op een gastro-intestinale perforatie (SmPC, 2021). 

Wat is het cardiovasculaire risico?

Uit de resultaten van de lange termijn veiligheidsstudie bij patiënten met RA van 50 jaar en ouder bleken gebruikers van tofacitinib een hoger risico te hebben op ernstige cardiovasculaire voorvallen dan patiënten met TNF-alfa-remmers. De patiënten hadden ten minste één cardiovasculaire risicofactor. Myocardinfarct werd het meest frequent gemeld (CBG, 2021). Meer onderzoek naar VTE bij CU-patiënten met tofacitinib is nodig (Sandborn, 2019).

Patiënten met CU moeten na een inductiedosering van tweemaal daags 10 mg overstappen op een onderhoudsdosering van tweemaal daags 5 mg. De voorschrijver kan een onderhoudsdosering van tweemaal daags 10 mg overwegen bij patiënten zonder verhoogd risico op VTE met onvoldoende respons op de lagere dosering en die niet reageerden op alternatieve behandelingen met bijvoorbeeld TNF-alfa-remmers. De patiënt moet een onderhoudsdosering van tweemaal daags 10 mg zo kort mogelijk gebruiken. Bij patiënten met bekende cardiovasculaire risicofactoren wordt de onderhoudsdosering van tweemaal daags 10 mg niet aanbevolen, tenzij er geen geschikte alternatieve behandeling is (SmPC, 2021).

Wat is het risico op infecties?

Tofacitinib verhoogt de kans op infecties. Gebruikers lopen een hoger risico op infecties van de bovenste luchtwegen, pneumonie, urineweginfecties en nasofaryngitis (1 tot 10%, SmPC, 2021). Bovendien komt herpes zoster bij 1 tot 10% van de patiënten voor, met gemiddeld 4,07 gevallen per 100 patiëntjaren (Winthrop, 2018). Bij gebruik van tofacitinib voor CU in een dosering van tweemaal daags 10 mg is het percentage patiënten met een infectie iets hoger dan bij een dosering van tweemaal daags 5 mg. Voorschrijvers moeten afwegen of profylactische toediening van het zostervaccin zinvol is (SmPC, 2021). Het CBG adviseert om tofacitinib niet aan patiënten ouder dan 65 jaar voor te schrijven, tenzij er geen alternatieve behandeling mogelijk is. Oudere patiënten met RA hadden namelijk in een lopend langetermijnonderzoek een sterker verhoogd risico op ernstige infecties en overlijden dan jongere patiënten (CBG, 2020).

Patiënten moeten alert zijn op tekenen van infecties. Bij infecties moet de patiënt contact opnemen met de voorschrijver en in overleg het gebruik van tofacitinib onderbreken. Ook moet de patiënt bij voorkeur alle gebruikelijke vaccinaties hebben gehad voor aanvang van de behandeling conform de huidige immunisatierichtlijnen (SmPC, 2021).

Wat is het risico op niet-melanome huidkanker?

NMSC is gemeld bij gebruik van tofacitinib. Het risico op NMSC kan hoger zijn bij gebruik van tweemaal daags 10 mg tofacitinib dan bij gebruik van tweemaal daags 5 mg (SmPC, 2021).

Patiënten met CU hebben mogelijk een hoger risico op NMSC door voorgaand gebruik van thiopurines (Peyrin-Biroulet, 2011). Het advies is om bij patiënten met een verhoogd risico op huidkanker periodiek huidonderzoek te doen (SmPC, 2021).

Wat is het risico op maligniteiten?

Uit de resultaten van de lange termijn veiligheidsstudie bij patiënten met RA van 50 jaar en ouder bleken gebruikers van tofacitinib een hoger risico te hebben op maligniteiten dan patiënten met TNF-alfa-remmers. Longkanker en lymfoom werden het meest frequent gemeld. Het CBG adviseert terughoudenheid bij patiënten met andere risicofactoren voor maligniteiten. Bij deze patiëntengroep moeten voorschrijvers tofacitinib alleen voorschrijven als er geen geschikte alternatieven zijn (CBG, 2021). 

Wat is het effect op het LDL-cholesterol?

Tofacitinib kan het LDL-, HDL- en totaalcholesterol verhogen. Bij RA patiënten stijgt het LDL-cholesterol na 1-3 maanden met ongeveer 15% (Charles-Schoeman, 2016). Bij patiënten met CU is een vergelijkbare stijging gezien (Sands, 2019). Na staken van de behandeling keren de lipidenwaarden terug naar de beginwaarden (SmPC, 2021).

Het advies is om 8 weken na aanvang van de behandeling het lipidenprofiel te controleren. De langetermijneffecten op de cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit bij CU-patiënten zijn niet bekend.

Wat zijn de belangrijkste contra-indicaties en interacties?

Het advies is om tofacitinib niet te combineren met middelen die CYP3A4 beïnvloeden, zoals itraconazol en rifampicine Patiënten met ciclosporine mogen tofacitinib niet gebruiken. Bovendien mag tofacitinib niet gecombineerd worden met levende vaccins (KNMP, 2021).

Patiënten mogen niet starten met tofacitinib bij een:

• lymfocytenaantal < 0,75 x 10⁹/l
• neutrofielenaantal < 1 x 10⁹/l
• Hb-gehalte < 5,6 mmol/l
• ernstige leverfunctiestoornis of cirrose (Child-Pugh C) (SmPC, 2021)

Wat is het advies bij een verminderde nierfunctie?

Bij patiënten met een verminderde nierfunctie is aanpassing van de dosering van tofacitinib nodig. De normale inductiedosering is tweemaal daags 10 mg en de onderhoudsdosering tweemaal daags 5 mg. Bij een geschatte creatinineklaring < 30 ml/min is de aanbevolen inductiedosering tweemaal daags 5 mg en de aanbevolen onderhoudsdosering eenmaal daags 5 mg (SmPC, 2021).

Wat is het advies bij een verminderde leverfunctie?

Bij patiënten met een verminderde leverfunctie is aanpassing van de dosering van tofacitinib nodig. De normale inductiedosering is tweemaal daags 10 mg en de onderhoudsdosering tweemaal daags 5 mg. Bij matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh B) is de aanbevolen inductiedosering tweemaal daags 5 mg en de aanbevolen onderhoudsdosering eenmaal daags 5 mg. Bij ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C) is tofacitinib gecontra-indiceerd (SmPC, 2021).

Welke plaats heeft tofacitinib in de richtlijnen voor CU?

De CBO-richtlijn Diagnostiek en behandeling van inflammatoire darmziekten bij volwassenen (2008) (CBO, 2008) en handleiding Behandeling IBD (2015) (ICC, 2015) doen geen uitspraak over tofacitinib. Dit middel was nog niet op de markt toen deze richtlijn en handleiding verschenen. Ook de ECCO richtlijn Third European Evidence-based Consensus on Diagnosis and Management of Ulcerative Colitis. Part 2: Current Management (2017) doet geen uitspraak over tofacitinib (ECCO, 2017).

In 2020 heeft de NVMDL het standpunt Tofacitinib bij Colitis Ulcerosa gepubliceerd (NVMDL, 2020). Het standpunt geeft geen precieze plaatsbepaling. Wel noemt het de orale toediening, snelle klinische respons, korte halfwaardetijd en afwezigheid van immunogeniciteit als voordelen van tofacitinib.

De Consensus guidelines on the management of inflammatory bowel disease in adults (2019) van de BSG geeft aan dat tofacitinib gebruikt kan worden als inductie- of onderhoudsbehandeling bij CU-patiënten bij wie behandeling met een TNF-alfa-remmer onvoldoende is (BSG, 2019).

Een onderhoudsdosering met dagelijks gebruik van tofacitinib tweemaal daags 5 mg kost ongeveer € 10.000 per jaar. Behandelingen met infliximab of vedolizumab bestaan uit een infuus dat patiënten eenmaal per 8 weken toegediend krijgen. Bij ustekinumab varieert de toedienfrequentie van eenmaal per 8 weken tot eenmaal per 12 weken. Behandeling met tofacitinib is goedkoper dan behandeling met infliximab, vedolizumab of ustekinumab:

• behandeling met infliximab i.v in een dosering van 400 mg eenmaal per 8 weken kost op jaarbasis ongeveer € 10.600  (FK, 2021)

• behandeling met vedolizumab i.v. in een dosering van 300 mg eenmaal per 8 weken kost op jaarbasis ongeveer € 15.000 (FK, 2021)
• behandeling met ustekinumab i.v. in een dosering van 90 mg varieert van € 10.700 (eenmaal per 12 weken) tot € 17.400 (eenmaal per 8 weken) (FK, 2021)

Wat zijn de vergoedingsvoorwaarden?

Tofacitinib wordt alleen via ziekenhuizen verstrekt en vergoed als add-on-geneesmiddel.

Tofacitinib is alleen als tablet beschikbaar voor oraal gebruik. Patiënten moeten tofacitinib dagelijks innemen. Dit mag met of zonder voedsel. De inductiebehandeling bestaat uit tweemaal daags 10 mg gedurende 8 weken. Bij onvoldoende effect kan de voorschrijver deze inductiedosis met 8 weken verlengen. Als het effect na 16 weken onvoldoende is, dan moet de patiënt stoppen met tofacitinib. Na 8 of 16 weken volgt een onderhoudsdosering van tweemaal daags 5 mg. De voorschrijver kan een onderhoudsdosering van tweemaal daags 10 mg overwegen bij patiënten zonder verhoogd risico op VTE met onvoldoende respons op de lagere dosering en die niet reageerden op alternatieve behandelingen met bijvoorbeeld TNF-alfa-remmers. De patiënt moet een onderhoudsdosering van tweemaal daags 10 mg zo kort mogelijk gebruiken. Bij patiënten met bekende risicofactoren voor VTE wordt de onderhoudsdosering van tweemaal daags 10 mg niet aanbevolen, tenzij er geen geschikte alternatieve behandeling is (SmPC, 2021).

Patiënten moeten tofacitinib staken of de dosis verlagen bij aanhoudende dalingen (twee opeenvolgende routinetesten tussen deze waarden) van:

• lymfocytenaantal < 0,5 - 0,75 x 10⁹/l
• neutrofielenaantal < 0,5 - 1 x 10⁹/l
• Hb-gehalte < 4,96 mmol/l of bij een daling van > 1,24 mmol/l, bevestigd door herhaald testen (SmPC, 2021)

Het advies is om het neutrofielenaantal en hemoglobinegehalte te controleren bij aanvang, na 4 tot 8 weken behandeling en vervolgens elke 3 maanden. Het lymfocytenaantal moet bij aanvang en vervolgens na elke 3 maanden worden gecontroleerd (SmPC, 2021).

Daarnaast is het advies is om 8 weken na aanvang van de behandeling het lipidenprofiel te controleren en regelmatig leverenzymwaarden te controleren (SmPC, 2021).

Incidenten met nieuwe geneesmiddelen? Meld deze bij Voorkomen Medicatie-Incidenten.

Tofacitinib remt JAK1, JAK2, JAK3 en in mindere mate TyK2. Remming van JAK1 en JAK3 door tofacitinib zwakt signaaltransductie van interleukines en interferon type 1 en type II af, waardoor het de  immuun- en ontstekingsreactie vermindert.

• De fabrikant van tofacitinib verwacht in oktober 2021 een registratie van tofacitinib voor de behandeling van juveniele idiopatische artritis bij kinderen vanaf twee jaar. Dit betreft zowel een indicatieuitbreiding, als een nieuwe toedieningsvorm (Horizonscan geneesmiddelen, 2021). 
• Er vindt onderzoek plaats naar tofacitinib bij spondylitis ankylopoetica (Horizonscan geneesmiddelen, 2021)
• In fase-2 en 3 studies wordt onderzocht of tofacitinib effectief is bij COVID-19, chronische pouchitis en systemische lupus erythematodes (clinicaltrials.gov, 2021).

• Artikelen (Geneesmiddelenbulletin)
• Beoordelingsrapporten (Zorginstituut Nederland)
• Farmacotherapeutisch Kompas (Zorginstituut Nederland)
• Gemelde bijwerkingen (Bijwerkingencentrum Lareb)
• Medicatie-incidenten (VMI)
• Medicijnkosten (Zorginstituut Nederland)
• Officiële productinformatie en bijsluiter (CBG)
• Patiëntervaringen (IVM)

Neem contact op