Kritische kanttekeningen bij effect idarucizumab

Dit nieuwsbericht is onderdeel van het dossier antidotum.

In december 2015 kwam idarucizumab (Praxbind^®) in Nederland op de markt op grond van de resultaten van een interimanalyse (n=90) van de RE-VERSE AD studie. Miller et al. plaatsen in een review een aantal kanttekeningen bij de RE-VERSE AD studie en het gebruik van idarucizumab.

Resultaten

Idarucizumab is een monoclonaal antilichaam dat in spoedgevallen het anticoagulerende effect  van dabigatran (Pradaxa^®) kan omkeren. Het bindt specifiek aan de trombine-bindingsplaats van dabigatran en zijn metabolieten. Toediening van idarucizumab gebeurt intraveneus in 2 doses van 2,5 g.

De RE-VERSE AD studie includeerde dabigatrangebruikers die idarucizumab toegediend kregen in verband met een ongecontroleerde of levensbedreigende bloeding (groep A) of een spoedeisende chirurgische ingreep of een andere invasieve procedure (groep B). Het primaire eindpunt – omkering van het anticoagulerende effect van dabigatran binnen 4 uur – trad bij 100% van de patiënten op. Miller et al. wijzen echter op het feit dat bij 22% van de patiënten in groep A en bij 28% in groep B bepaling van het eindpunt niet mogelijk was omdat de stollingsanalyses op baseline normaal waren. Zij plaatsen ook een kritische kanttekening bij de manier van monitoring van de effecten van dabigatran in de studie. Hiervoor bestaat nog geen specifieke methode. In een klinische setting zijn de trombine tijd (TT) en de geactiveerde partiële tromboplastine tijd (aPTT) de beste opties voor het aantonen van de aanwezigheid van dabigatran en mogelijk ook van de respons op idarucizumab. In de studie vond monitoring echter plaats door het gebruik van de ecarine stollingstijd (ECT) en de verdunde trombinetijd (dTT), methoden die met name in gebruik zijn in onderzoek-settings.

De snelle omkering van het anticoagulerende effect bleek in de REVERSE-AD studie niet samen te gaan met het snel stoppen van een bloeding. De mediane tijd tot stoppen van een bloeding bedroeg 11,4 uur. De auteurs geven aan dat er op dit moment onvoldoende bewijs is voor een afname van aan trombine gebonden dabigatran. Bovendien is de bindingsduur onbekend. Als dabigatran voor een langere periode gebonden blijft aan trombine zou dit de vertraagde afname van bloedingen kunnen verklaren.

Een andere kritische opmerking van de auteurs betreft het gebruik van bloedproducten in de studie. Zo kreeg 25,5% van de patiënten in de studie ‘fresh frozen plasma’ toegediend. Zij opperen dat deze bloedproducten mogelijk verantwoordelijk zijn voor het stoppen van de bloedingen, terwijl idarucizumab alleen verdere antistolling voorkomt. De huidige aanbevolen dosering idarucizumab kan circa 200% van de therapeutische dosering van dabigatran omkeren. De auteurs vragen zich af of er hogere doseringen idarucizumab nodig zijn voor patiënten die een overdosering van dabigatran nemen. Ten slotte stellen zij voor aanvullende analyses te doen naar de noodzaak om extracorporele eliminatie toe te passen.     

Belang voor de praktijk

Het standpunt Anticoagulantia (2016) van het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG) zal naar verwachting het voorschrijven van DOAC’s door huisartsen bevorderen. Het nog onzekere veiligheidsprofiel van de DOAC’s – vooral ten aanzien van bloedingen – maakt de beschikbaarheid van goed werkende antidota wenselijk. Echter, ook bij de antidota voor DOAC's (momenteel alleen idarucizumab bij dabigatran) blijft het van belang kritisch te kijken naar de effectiviteit, veiligheid en uiteindelijk de klinische meerwaarde ervan.

Mogelijke belangenverstrengeling

De auteurs melden geen financiële belangenverstrengeling.

Bron

• Miller L et al. Idarucizumab for reversal of dabigatran-associated bleeding: misnomer or miracle? J Emerg Med. 2016; 4679(16):30682-5.
• NHG. NHG-Standpunt Anticoagulantia. Cumarinederivaten en DOAC’s voortaan gelijkwaardig. 31 augustus 2016.