Tofacitinib is geregistreerd voor de behandeling van volwassen patiënten met matig tot ernstig actieve RA, die onvoldoende reageren op of intolerant zijn voor één of meer DMARDs. Tofacitinib is voor deze indicatie geregistreerd als monotherapie of in combinatie met methotrexaat.
Tofacitinib is in combinatie met methotrexaat ook geregistreerd voor de behandeling van volwassen patiënten met actieve PsA, die onvoldoende reageren of intolerant zijn voor een DMARD.
Daarnaast is tofacitinib geregisteerd voor de behandeling van matig tot ernstig actieve CU bij volwassen patiënten die onvoldoende of niet meer reageren op of intolerant zijn voor ofwel conventionele behandeling ofwel voor een biologisch middel (SmPC, 2021). Deze tekst gaat alleen over de indicaties RA en PsA.
Effectiviteit
Het doel van de behandeling van RA en PsA is het verminderen van de ziekteactiviteit en de symptomen.
Wat is het effect op de ziekteactiviteit?
Tofacitinib is effectief in het verminderen van de ziekteactiviteit bij RA en PsA . Dit wordt in klinische studies gemeten met het percentage patiënten dat de ACR20 behaalt. Het effect van tofacitinib is mede afhankelijk van de achtergrondtherapie en de effectiviteit van een eerdere therapie:
Van de patiënten met RA die onvoldoende reageren op DMARDs bereikt 60% na 3 maanden de ACR20 met tofacitinib. Bij placebo is dit 26% (Assessment Report, 2018).
Van de patiënten met RA die onvoldoende reageren op methotrexaat en tofacitinib hiermee combineren, bereikt 50% na 6 maanden de ACR20. Bij monotherapie met methotrexaat is dit 25% (Assessment Report, 2018).
Van de patiënten met RA die onvoldoende reageren op methotrexaat bereikt 51% na 6 maanden de ACR20 met een combinatie van methotrexaat en tofacitinib. Bij methotrexaat in combinatie met adalimumab is dit 46%. Tofacitinib is in combinatie met methotrexaat even effectief als adalimumab met methotrexaat (Assessment Report, 2018).
Van de patiënten die nog niet eerder zijn behandeld voor RA bereikt 63% na 24 maanden de ACR20 met tofacitinib. Bij methotrexaat monotherapie is dit 42% (Assessment Report, 2018).
Van de patiënten met RA die onvoldoende reageren op een TNF-alfa-remmer bereikt 41% na 3 maanden de ACR20. Bij methotrexaat monotherapie is dit 24% (Assessment Report, 2018).
Van de patiënten met RA die onvoldoende reageren op conventionele DMARDs of een biologisch geneesmiddel bereikt 53% na 6 maanden de ACR20 met tofacitinib in combinatie met één conventionele DMARD. Bij monotherapie met een conventionele DMARD is dit 31% (Assessment Report, 2018).
Alle vergelijkingen zijn statistisch significant. De respons, gemeten met de ACR20, houdt minstens 8 jaar aan (Wollenhaupt, 2019).
Van de patiënten met PsA die onvoldoende reageren op een csDMARD bereikt een significant groter deel (50%) na 3 maanden de ACR20 met tofacitinib dan met een placebo (33%). Bij adalimumab is dit 52% (Assessment Report, 2018).
Van de patiënten met PsA die onvoldoende reageren op een TNF-alfa-remmer, bereikt 50% na 3 maanden de ACR20 met tofacitinib. Bij placebo is dit 24%. Dit verschil is significant (Assessment Report, 2018).
Tofacitinib is effectief in het bereiken van minimale ziekteactiviteit bij PsA. Er is sprake van minimale ziekteactiviteit wanneer er voldaan wordt aan tenminste 5 van de 7 criteria, zoals beschreven in de studie van Coates, 2010.
Van de patiënten met PsA die onvoldoende reageren op csDMARDs bereikt op maand 3 26,2% minimale ziekteactiviteit met tofacitinib. Bij placebo is dit 6,7%. Dit verschil is significant. Bij adalimumab is de respons 25,5% (Assessment Report, 2018).
Van de patiënten met PsA die onvoldoende reageren op een TNF-alfa-remmer, bereikt 22,9% minimale ziekteactiviteit op maand 3 met tofacitinib. Bij placebo is dit 14,5%. Dit verschil is niet significant (Assessment Report, 2018).
Wat is het effect op de ziekteremissie?
Tofacitinib leidt tot remissie van de ziekte bij RA. Ziekteremissie wordt in klinische studies gemeten met de DAS28-CRP. Een score kleiner dan 2,6 wordt gezien als remissie:
Van de patiënten met RA die onvoldoende reageren op methotrexaat en tofacitinib hiermee combineren bereikt 6% na 6 maanden remissie. Bij methotrexaat monotherapie en adalimumab in combinatie met methotrexaat is dit respectievelijk 1 en 6% (Assessment Report, 2018).
Van de patiënten met RA die onvoldoende reageren op een conventionele DMARDs bereikt 8% na 6 maanden remissie. Bij placebo is dit 3% (Assessment Report, 2018).
Bij de patiënten met RA die onvoldoende reageren op TNF-alfa-remmers is tofacitinib in combinatie met methotrexaat na 6 maanden gelijkwaardig aan monotherapie met methotrexaat (Assessment Report, 2018).
Wat is het effect op het dagelijks lichamelijk functioneren?
Tofacitinib verbetert het lichamelijk functioneren van patiënten met RA en PsA. In klinische studies wordt het lichamelijk functioneren gemeten met de HAQ-DI. Bij studies naar RA wordt een verandering ten opzichte van de baseline van ≥ 0,3 eenheden als klinisch relevant beschouwd.
Tofacitinib verbetert het lichamelijk functioneren van patiënten met RA die onvoldoende reageren op DMARDs en TNF-alfa-remmers. Dit is onderzocht als monotherapie of in combinatie met methotrexaat na 3 maanden behandeling, vergeleken met DMARDs en/of placebo. Deze vergelijking is klinisch relevant (een minimale verbetering van 16%) en statistisch significant (Assessment Report, 2018).
Patiënten met PsA die tofacitinib gebruiken, vertonen na 3 maanden een significant grotere verbetering ten opzichte van de uitgangswaarde in lichamelijk functioneren dan gebruikers van placebo. Het effect van tofacitinib is vergelijkbaar met het effect van adalimumab (Assessment Report, 2018).
Ook bij PsA heeft tofacitinib een hoger HAQ-DI responspercentage dan placebo. Bij deze studies is respons gedefinieerd als een daling ten opzichte van de uitgangswaarde van ≥ 0,35:
Bij patiënten met PsA die onvoldoende reageren op csDMARDs is het HAQ-DI responspercentage op maand 3 53% bij gebruik van tofacitinib. Bij placebo is dit 31% en bij adalimab gebruikers 53%.
Bij patiënten met PsA die onvoldoende reageren op een TNF-alfa-remmer is het HAQ-DI responspercentage op maand 3 50% met tofacitinib en 28% bij placebo (Assessment Report, 2018).
Wat is het effect op de progressie van gewrichtsschade?
Tofacitinib remt de progressie in gewrichtsschade bij RA en PsA. Progressie in gewrichtsschade wordt in klinische studies gemeten met de mTSS. De score kan variëren van 0 tot 528; hoe hoger de score, hoe meer schade. Er is sprake van progressie bij een stijging in mTSS ten opzichte van de uitgangswaarde groter dan 0,5.
Tofacitinib remt de progressie van gewrichtsschade bij RA in vergelijkbare mate als methotrexaat of in sterkere mate. Deze remming houdt minstens 2 jaar aan (Assessment Report, 2018).
Tofacitinib is, bij patiënten met PsA die onvoldoende reageren op csDMARDs, even effectief als adalimumab in het voorkomen van progressie van gewrichtsschade. Na 12 maanden heeft 96% van de gebruikers van tofacitinib geen radiografische progressie. Bij adalimumab is dat 98% (Assessment Report, 2018).
Veiligheid
Wat zijn de belangrijkste bijwerkingen?
De meest voorkomende bijwerkingen van tofacitinib zijn infecties. Er zijn gemiddeld 46 gevallen per 100 patiëntjaren. Andere bijwerkingen die in studies bij meer dan 1% van de gebruikers gemeld zijn, zijn hoofdpijn, bovensteluchtweginfecties, nasofaryngitis, diarree, misselijkheid en hypertensie (SmPC, 2021).
Tofacitinib is onderworpen aan aanvullende monitoring. Het CBG verzoekt patiënten en zorgverleners extra alert te zijn op bijwerkingen en deze te melden (SmPC, 2021).
Wat is de langetermijnveiligheid?
Inmiddels zijn langetermijnveiligheidsdata tot 9,5 jaar gepubliceerd voor tofacitinib bij RA patiënten (Wollenhaupt, 2019). Wel zijn er nog zorgen over gastro-intestinale perforaties. In sommige studies wordt tofacitinib geassocieerd met een hoger risico op gastro-intestinale perforaties (Xie, 2016). Voorschrijvers moeten daarom voorzichtig zijn met het gebruik van tofacitinib bij patiënten met een verhoogd risico op gastro-intestinale perforatie. Bij patiënten met nieuwe abdominale symptomen, zoals aanhoudende pijn met koorts, moet de voorschrijver het gebruik direct evalueren (SmPC, 2021).
Wat is de cardiovasculaire veiligheid?
Tofacitinib heeft bij hoge doseringen (tweemaal daags 10 mg) een hoger risico op LE en sterfte (CBG, 2019) dan bij de dosering die in Nederland gebruikt wordt bij RA. Artsen mogen daarom alleen tofacitinib tweemaal daags 5 mg voor te schrijven aan patiënten met RA en PsA. Daarnaast is het risico op myocardinfarct bij gebruik van tofacitinib hoger dan bij TNF-alfa-remmers. Het CBG adviseert terughoudenheid bij patiënten ouder dan 65 jaar, patiënten die (ex) rokers zijn en patiënten met andere cardiovasculaire risicofactoren. Bij deze patiëntengroepen moeten voorschrijvers tofacitinib alleen voorschrijven als er geen geschikte alternatieven zijn. Daarnaast adviseert het CBG hen om de risico's van het gebruik met de patiënt te bespreken (CBG, 2020, SmPC, 2021, CBG, 2021).
Wat is het risico op infecties?
Tofacitinib verhoogt de kans op infecties. Gebruikers lopen een hoger risico op infecties van de bovenste luchtwegen (1 tot 10%), pneumonie (1 tot 10%), urineweginfecties (1 tot 10%) en nasofaryngitis (> 10%). Bovendien komt herpes zoster bij 1 tot 10% van de patiënten voor, met gemiddeld 3,9 gevallen per 100 patiëntjaren (Cohen, 2017). Voorschrijvers moeten afwegen of profylactische toediening van het zostervaccin zinvol is (SmPC, 2021). Het CBG adviseert om tofacitinib niet aan patiënten ouder dan 65 jaar voor te schrijven, tenzij er geen alternatieve behandeling mogelijk is. Deze patiëntengroep heeft namelijk een sterker verhoogd risico op ernstige infecties en overlijden tot gevolg (CBG, 2020).
Patiënten moeten alert zijn op tekenen van infecties. Bij infecties moet de patiënt contact opnemen met de voorschrijver en in overleg het gebruik van tofacitinib onderbreken. Ook moet de patiënt alle gebruikelijke vaccinaties hebben gehad voor aanvang van de behandeling (SmPC, 2021).
Wat is het risico op niet-melanome huidkanker?
NMSC is gemeld bij gebruik van tofacitinib. Het advies is om bij patiënten met een verhoogd risico op huidkanker periodiek huidonderzoek te doen (SmPC, 2021).
Wat is het risico op maligniteiten?
Tofacitinib geeft een hoger risico op maligniteiten dan TNF-alfa-remmers. Dit blijkt uit de resultaten van de lange termijn veiligheidsstudie bij patiënten met RA. Longkanker en lymfoom werden het meest frequent gemeld. Het CBG adviseert terughoudenheid bij patiënten met andere risicofactoren voor maligniteiten. Bij deze patiëntengroep moeten voorschrijvers tofacitinib alleen voorschrijven als er geen geschikte alternatieven zijn. Daarnaast adviseert het CBG hen om het risico op longkanker en lymfoom met de patiënt te bespreken (CBG, 2021).
Wat is het effect op het LDL-cholesterol?
Tofacitinib kan het LDL-cholesterol verhogen. Na 1-3 maanden stijgt het LDL-cholesterol met ongeveer 15% (Charles-Schoeman, 2016). Daarom is het advies om 8 weken na aanvang van de behandeling het lipidenprofiel te controleren. De effecten op de cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit zijn niet bekend.
Wat zijn de belangrijkste contra-indicaties en interacties?
Het advies is om tofacitinib en rifampicine niet te combineren (KNMP, 2021). Rifampicine versnelt de afbraak van tofacitinib, waardoor tofacitinib minder goed werkt. Patiënten met ciclosporine mogen tofacitinib niet gebruiken, omdat de kans op bijwerkingen hierdoor sterk toeneemt. Ook bij combinatie van tofacitinib met een remmer van CYP3A4 neemt de kans op bijwerkingen toe. Bovendien mag de patiënt niet worden ingeënt met levende vaccins tijdens de behandeling met tofacitinib.
Patiënten mogen niet starten met tofacitinib bij een:
lymfocytenaantal < 0,75 x 109/l
neutrofielenaantal < 1 x 109/l
Hb-gehalte < 5,6 mmol/l
ernstige leverfunctiestoornis of cirrose (Child-Pugh C) (SmPC, 2021)
Wat is het advies bij een verminderde nierfunctie?
Bij patiënten met een verminderde nierfunctie is aanpassing van de dosering van tofacitinib nodig. De normale dosering is tweemaal daags 5 mg. Bij een geschatte creatinineklaring < 30 ml/min is de aanbevolen dosering eenmaal daags 5 mg (KNMP, 2021).
Wat is het advies bij een verminderde leverfunctie?
Bij patiënten met een verminderde leverfunctie is aanpassing van de dosering van tofacitinib nodig. De normale dosering is tweemaal daags 5 mg. Bij matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh B) is de aanbevolen dosering eenmaal daags 5 mg (SmPC, 2021).
Wat is het advies bij zwangerschap en lactatie?
Vruchtbare vrouwen moeten adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 4 weken na de therapie. Vrouwen mogen tofacitinib niet tijdens de zwangerschap en periode van borstvoeding gebruiken.
Richtlijnen
Tofacitinib heeft een ander werkingsmechanisme dan de bestaande middelen bij RA of PsA. Het is een alternatief voor patiënten die niet reageren op of intolerant zijn voor één of meer conventionele DMARDs (methotrexaat, leflunomide of sulfasalazine).
Welke plaats heeft tofacitinib in de richtlijnen voor RA?
De NVR-richtlijn Reumatoïde artritis (2019) geeft aan dat na het falen van één of meer csDMARDs een biologische DMARD (TNF-α remmers, abatacept, rituximab, IL6-remmers of anakinra) of een JAK-remmer in aanmerking komt. Patiëntfactoren, bestaande ervaring en kosten bepalen de keuze van het middel (NVR, 2019).
Welke plaats heeft tofacitinib in de richtlijnen voor PsA?
Tofacitinib is nog niet opgenomen in Nederlandse richtlijnen voor de behandeling van PsA. De 'EULAR recommendations for the management of psoriatic arthritis with pharmacological therapies: 2019 update' geeft bij patiënten met PsA de voorkeur aan csDMARDs en daarna bDMARDs. Wanneer deze niet voldoende effectief of niet passend zijn, dan kan de voorschrijver kiezen voor tofacitinib bij patiënten met perifere artritis (EULAR, 2019).
Kosten en vergoeding
Wat zijn de kosten?
Tofacitinib kost in een dosering van tweemaal per dag 5 mg ongeveer € 10.800 per jaar. Ter vergelijking: adalimumab kost in een dosering van 40 mg per 2 weken ongeveer € 10.200 per jaar (FK, 2021).
Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over kosten.
Wat zijn de vergoedingsvoorwaarden?
Tofacitinib wordt alleen via ziekenhuizen verstrekt en vergoed als add-on-geneesmiddel.
Aandachtspunten bij gebruik
Tofacitinib is alleen als tablet beschikbaar voor oraal gebruik. Patiënten kunnen tofacitinib met of zonder voedsel innemen. De aanbevolen dosering is tweemaal per dag 5 mg. De voorschrijver kan patienten behandeld met tweemaal daags 5 mg ook overzettten op éénmaal daags 11 mg met verlengde afgifte (SmPC, 2021).
Patiënten moeten tofacitinib staken bij aanhoudende dalingen (twee opeenvolgende routinetesten tussen deze waarden) van:
lymfocytenaantal < 0,5 - 0,75 x 109/l
neutrofielenaantal < 0,5 - 1 x 109/l
Hb-gehalte < 4,96 mmol/l of bij een daling van > 1,24 mmol/l, bevestigd door herhaald testen (SmPC, 2021)
Het advies is om het neutrofielenaantal en hemoglobinegehalte te controleren bij aanvang, na 4 tot 8 weken behandeling en vervolgens elke 3 maanden. Het lymfocytenaantal moet bij aanvang en vervolgens na elke 3 maanden worden gecontroleerd (SmPC, 2021).
Daarnaast is het advies is om 8 weken na aanvang van de behandeling het lipidenprofiel te controleren en regelmatig leverenzymwaarden te controleren (SmPC, 2021).
Tofacitinib is een immunosuppressivum. Het remt selectief en reversibel de werking van het enzym JAK1 en JAK3. Deze enzymen spelen een rol bij het ontstekingsproces bij RA. Door blokkade van dit enzym verminderen de ontsteking en andere symptomen van RA (Assessment Report, 2018).
Toekomstige ontwikkelingen
De fabrikant van tofacitinib verwacht in oktober 2021 een registratie van tofacitinib voor de behandeling van juveniele idiopatische artritis bij kinderen vanaf twee jaar. Dit betreft zowel een indicatieuitbreiding, als een nieuwe toedieningsvorm (Horizonscan geneesmiddelen, 2021).
In fase-2 en 3 studies wordt onderzocht of tofacitinib effectief is bij COVID-19, chronische pouchitis en systemische lupus erythematodes (clinicaltrials.gov, 2021).
Wij gebruiken cookies om informatie over het gebruik van onze website te verzamelen om de inhoud te verbeteren. Door hieronder op “accepteren“ te klikken stem je in met het plaatsen en gebruik van al onze
cookies. Voor meer informatie verwijzen wij je naar ons cookiebeleid.
