Veiligheid van DOAC’s

Door verschillen in bijwerkingen zijn direct werkende orale anticoagulantia (DOAC’s) niet onderling uitwisselbaar. Dit is één van de conclusies van een analyse in de bijwerkingendatabase – VigiBase - van de World Health Organization (WHO).

Resultaten

De VigiBase bevat meldingen over bijwerkingen van geneesmiddelen uit 110 landen. De auteurs verzamelden alle meldingen over warfarine en de DOAC’s apixaban (Eliquis^®), dabigatran (Pradaxa^®) en rivaroxaban (Xarelto^®) tot december 2014. Vergelijking van de veiligheidsprofielen gebeurde door gebruik te maken van 'reporting odds ratio’s' (ROR). Het berekenen van een ROR gebeurde door het aandeel van een bijwerking voor een DOAC te delen door het aandeel van dezelfde bijwerking bij de gebruikers van warfarine in de database. Een ROR >1 geeft een aanwijzing voor een relatie tussen een bijwerking en het onderzochte geneesmiddel.

De database bevatte 115.412 rapportages van bijwerkingen door een DOAC of warfarine, waarvan 32.972 betrekking hadden op patiënten met niet-valvulair atriumfibrilleren (nvAF). Daarvan betrof 51% van de meldingen gebruikers van dabigatran, 28% warfarine, 19% rivaroxaban en 2% apixaban. De onderzoekers vonden voor 201 bijwerkingen een ROR >1. Op basis van de statistische en klinische relevantie selecteerden de auteurs 105 geneesmiddelreacties voor nadere analyse.

Zowel rivaroxaban als dabigatran had een significante ROR > 1 voor gastro-intestinale bloedingen. In vergelijking met warfarine was de ROR voor dabigatran 1,38 (95% betrouwbaarheidsinterval (BI)=1,24 tot 1,55) en voor rivaroxaban 1,71 (95%BI=1,56 tot 1,87). Voor cerebrale bloeding vonden de onderzoekers een significant kleinere ROR bij vergelijking van de DOAC’s als groep met warfarine (ROR=0,31; 95%BI=0,28 tot 0,34). Dit wijst in de richting van een lager risico op cerebrale bloeding bij DOAC’s. De ROR voor intracraniële bloedingen duidde niet op een significant verschil tussen DOAC’s en warfarine (ROR=1,05; 95%BI=0,89 tot 1,25). Voor rivaroxaban als individueel middel was er wel een significante associatie met een hogere kans op intracraniële bloedingen dan bij warfarine (ROR=1,65; 95%BI=1,35 tot 2,03).

De onderzoekers vonden in vergelijking met warfarine verschillende andere positieve associaties met bijwerkingen, zoals voor rivaroxaban en myocardinfarct (ROR=2,09; 95%BI=1,31 tot 3,32) en voor de DOAC’s als groep met hartfalen (ROR=3,17; 95%BI=2,02 tot 4,96). Voor leverfalen was er een significante ROR voor zowel dabigatran als rivaroxaban: respectievelijk 2,05 (95%BI=1,004 tot 4,2) en 3,88 (95%BI=1,84 tot 8,21), terwijl voor hepatitis de ROR significant was voor apixaban en rivaroxaban: 10,59 respectievelijk 35,49. De 95%BI’s waren daarbij echter erg breed (2,37 tot 47,33; respectievelijk 5,93 tot 212,62). Ook vonden de onderzoekers signalen voor potentiele associaties met onder andere gewrichtspijn, spierzwakte en verslechtering van de visus.

Discussie

De auteurs plaatsen diverse kanttekeningen bij de studie. Ten eerste merken zij op dat dabigatran en rivaroxaban drie jaar eerder op de markt waren dan apixaban. Dabigatran was bovendien het eerste middel met een registratie voor gebruik bij nvAF. In de beginjaren verschenen er veel veiligheidswaarschuwingen en ook veel studies richtten zich op het veiligheidsprofiel van dabigatran. Dit kan invloed gehad hebben op de meldingen uit de praktijk. De gegevens waarop de analyse is gebaseerd zijn verzameld via een wereldwijd spontaan meldingssysteem. Dit kan leiden tot gestimuleerde, selectieve of onderrapportage. Bovendien kan er niet gecorrigeerd worden voor verschillen tussen populaties uit verschillende landen en voor factoren als leeftijd, comorbiditeit en comedicatie.

Belang voor de praktijk

Berekening van de echte risico’s op de genoemde bijwerkingen is niet mogelijk op basis van de hier beschreven analyses, maar potentiele bijwerkingen kunnen wel geïdentificeerd worden. Daarnaast geeft het een beeld van zeldzame, doch ernstige, bijwerkingen die niet naar voren komen in registratiestudies.

Mogelijke belangenverstrengeling

De auteurs melden geen financiële belangenverstrengeling.

Bron

Monaco L et al. Safety profile of the direct oral anticoagulants: an analysis of the WHO database of adverse drug reactions. Br J Clin Pharmacol 2017 Jan 10.