Interimrapportage antidotum DOAC's

Dit nieuwsbericht is onderdeel van het dossier antidotum.

Niet voor alle direct werkende orale anticoagulantia (DOAC's) zijn antidota beschikbaar. In december 2015 is idarucizumab (Praxbind^®) geregistreerd, een antidotum voor de directe trombineremmer dabigatran (Pradaxa^®). Voor de directe Xa-remmers apixaban (Eliquis^®), edoxaban (Lixiana^®) en rivaroxaban (Xarelto^®) is op dit moment nog geen antidotum beschikbaar. Connolly et al beschrijven de resultaten van een interimanalyse van de ANNEXA-4-studie. Dit is een nog lopend fase 3b/4 onderzoek naar het antidotum andexanet alfa voor directe Xa-remmers.

Resultaten

De ANNEXA-4-studie is een prospectieve open-label studie in 20 centra naar de effectiviteit en veiligheid van andexanet alfa als antidotum voor factor Xa-remmers, waaronder DOAC's die factor Xa als aangrijpingspunt hebben. De interim-analyse betreft de resultaten van 67 patiënten (gemiddelde leeftijd 77 jaar) met een acute majeure bloeding, waaronder 33 gastro-intestinale en 28 intracraniële bloedingen. De patiënten kregen ten tijde van de bloeding een behandeling met apixaban (n=31), rivaroxaban (n=32) of enoxaparine (n=4). Om de werking van het orale anticoagulans tegen te gaan, kregen de patiënten een bolus van 400 mg andexanet – of 800 mg als enoxaparin of rivaroxaban binnen 7 uur voorafgaand aan de bolus was ingenomen - gedurende 15 tot 30 minuten. Daarna volgde een infuus met andexanet 480 mg – of 960 mg - gedurende 2 uur.

Het bepalen van de veiligheid van andexanet alfa gebeurde in het totale cohort. Voor het bepalen van de effectiviteit gebruikten de onderzoekers uitsluitend de gegevens van patiënten bij wie de baseline anti-factor Xa activiteit tenminste 75 nanogram per milliliter was en bij wie de acute majeure bloeding voldeed aan de vooraf bepaalde studiecriteria. Dit is de zogenoemde efficacy-populatie (n=47).

In onderstaande tabel is de daling van de mediane anti factor Xa activiteit ten opzichte van baseline weergegeven.

Bij 31 patiënten was er sprake van hemostase binnen 1 uur na infusie, bij 6 patiënten van hemostase binnen 4 uur na infusie en 9 patiënten hadden matige tot geen hemostase. Bij 12 patiënten deed zich een trombotisch event voor en er waren 10 sterfgevallen (6 cardiovasculair, 4 non-cardiovasculair).

Discussie

Voorlopig heeft de US Food and Drug Administration (FDA) andexanet alfa niet geregistreerd. De FDA heeft aanvullende informatie gevraagd aan Portola – de fabrikant van andexanet alfa – over onder andere het productieproces. Daarnaast wil men informatie ontvangen over resultaten bij edoxaban- en enoxaparingebruikers.

Belang voor de praktijk

Het ontbreken van de mogelijkheid om de werking van de DOAC’s apixaban, edoxaban en rivaroxaban te couperen is nog steeds een belangrijk nadeel ten opzichte van de vitamine-K antagonisten (VKA’s). Recent heeft het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG) het standpunt ‘Anticoagulantia’ gepubliceerd waarin het NHG stelt dat DOAC’s voor veel patiënten met atriumfibrilleren of diepe veneuze trombose voortaan een gelijkwaardig alternatief zijn voor cumarinederivaten. Naar verwachting zal dit standpunt het voorschrijven van DOAC’s door huisartsen gaan bevorderen. Echter, gezien het nog onzekere veiligheidsprofiel van de DOAC’s – vooral ten aanzien van de bloedingen – is het wenselijk dat er ten minste een antidotum beschikbaar is.

Belangenverstrengeling

De studie is mogelijk gemaakt door Portola Pharmaceuticals, de fabrikant van andexanet alfa.

Bron

• Connolly SJ et al. Andexanet Alfa for acute major bleeding associated with factor Xa inhibitors. N Engl J Med. 2016;375(12):1131-41.
• NHG. NHG-Standpunt Anticoagulantia. Cumarinederivaten en DOAC’s voortaan gelijkwaardig. September 2016.