GLP1-agonisten

GLP1-agonisten zijn geregistreerd voor volwassenen met DM2. GLP1-agonisten zijn geregistreerd in combinatie met andere bloedglucoseverlagende middelen, waaronder insuline. Dulaglutide, liraglutide en semaglutide zijn ook als monotherapie geregistreerd. Dit is alleen voor patiënten bij wie metformine niet in aanmerking komt. Liraglutide is ook geregistreerd voor de behandeling van DM2 bij adolescenten en kinderen vanaf 10 jaar (SmPC's).

De medicamenteuze behandeling van DM2 richt zich op regulering van de bloedglucosewaarden. Het doel van de behandeling is verminderen van eventuele klachten en voorkomen of vertragen van micro- en macrovasculaire complicaties en mortaliteit. Niet-medicamenteuze adviezen (niet roken, voldoende lichaamsbeweging, afvallen bij BMI > 25 kg/m², gezonde voeding) zijn de hoeksteen van de behandeling van DM2 (NHG, 2018).

Wat is het effect op micro- en macrovasculaire complicaties en mortaliteit?

Dulaglutide, liraglutide en subcutaan semaglutide geven een lager risico op macrovasculaire complicaties en mortaliteit dan placebo, vooral bij patiënten met een verhoogd cardiovasculair risico. Deze middelen veroorzaken ook minder nefropathie of renale complicaties, maar meer retinopathie of oogcomplicaties dan placebo. Het verhoogde risico op retinopathie is alleen voor subcutaan semaglutide significant (Gerstein, 2019; Marso, 2016; Marso 2016).

Exenatide met vertraagde afgifte, lixisenatide en oraal semaglutide voorkomen geen macrovasculaire complicaties en mortaliteit in vergelijking met placebo. Het effect op microvasculaire complicaties is niet bekend (Holman, 2017; Pfeffer, 2015; Husain, 2019).

Wilt u meer weten over de cardiovasculaire effecten van GLP1-agonisten? Lees dan de uitgebreide informatie over cardiovasculaire effecten.

Wat is het effect op het HbA1c?

GLP1-agonisten verlagen het HbA1c met ongeveer 11 tot 18 mmol/mol ten opzichte van placebo. Dit effect is vergelijkbaar met metformine of SU-derivaten (11 mmol/mol) en kleiner dan dat van insuline (> 18 mmol/mol). Bij insuline is het mogelijk de dosering op te titreren tot de gewenste HbA1c-daling is bereikt (NHG, 2018).

Wat is de langetermijnveiligheid?

Er zijn een aantal zorgen over de langetermijnveiligheid:

• Pancreatitis en pancreascarcinoom. In sommige studies zijn GLP1-agonisten geassocieerd met een verhoogd risico op pancreatitis en pancreascarcinoom. Het EMA en de FDA hebben het risico op pancreatitis en pancreascarcinoom onderzocht. Ze concluderen dat er geen bewijs is dat GLP1-agonisten de kans op pancreatitis en pancreascarcinoom verhogen. Wel blijven ze het risico monitoren (Egan, 2014). Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over pancreatitis en pancreascarcinoom.
• Schildklieraandoeningen. In proefdierstudies veroorzaakten GLP1-agonisten bij een veel hogere blootstelling dan bij mensen schildkliertumoren. De klinische relevantie van dit effect bij mensen is niet bekend (SmPC's).
• Retinopathie. Bij patiënten met subcutaan semaglutide is een verhoogd risico op complicaties van diabetische retinopathie waargenomen. Het ging om patiënten die ook insuline gebruikten en al bekend waren met diabetische retinopathie. Dit kan samenhangen met een snelle verbetering van de bloedglucoseregulatie, al zijn andere mechanismen niet uitgesloten (SmPC, 2021).

Wat zijn belangrijke bijwerkingen?

De meest voorkomende bijwerkingen van GLP1-agonisten zijn gastro-intestinale klachten, zoals misselijkheid en diarree. Deze bijwerkingen komen bij meer dan 10% van de patiënten voor. Meestal nemen de gastro-intestinale bijwerkingen binnen een paar dagen of weken af (SmPC's).

Hoe vaak komen hypoglykemieën voor?

GLP1-agonisten veroorzaken zelf geen hypoglykemieën, omdat ze alleen werken in aanwezigheid van verhoogde glucosewaarden. Gebruikt de patiënt een GLP1-agonist in combinatie met een middel dat hypoglykemieën kan veroorzaken? Dan is de kans op hypoglykemieën wel groter (SmPC's).

Wat is het effect op het lichaamsgewicht?

GLP1-agonisten verlagen het lichaamsgewicht met ongeveer 0,5 tot 5,5 kg (NHG, 2018).

Wat zijn belangrijke contra-indicaties en interacties?

GLP1-agonisten zijn niet onderzocht bij patiënten met een ernstige gastro-intestinale aandoening, waaronder gastroparese. Patiënten met (een vermoeden van) pancreatitis moeten stoppen met de GLP1-agonist (SmPC's).

GLP1-agonisten vertragen de maaglediging. Er zijn echter geen klinisch relevante vertragingen van de absorptie van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen aangetoond (SmPC's).

Wat is het advies bij verminderde nierfunctie?

Patiënten met verminderde nierfunctie (geschatte creatineklaring > 10 ml/min) kunnen dulaglutide, liraglutide en semaglutide gebruiken. Het advies is exenatide en lixisenatide te vermijden bij een creatinineklaring van 10 tot 30 ml/min (KNMP, 2021).

Welke plaats hebben GLP1-agonisten in de NHG-richtlijn?

GLP1-agonisten hebben in de NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (2018) alleen een plaats als alternatief voor insuline, als behandeling met insuline niet mogelijk is of op bezwaren stuit. De standaard geeft de voorkeur aan metformine, SU-derivaten (bij voorkeur gliclazide) en (middel)langwerkende insuline (bij voorkeur NPH-insuline). Bij patiënten bij wie het vermijden van een hypoglykemie van groot belang is, bijvoorbeeld bij beroepsmatige verkeersdeelnemers, kan de huisarts in plaats van insuline kiezen voor een GLP1-agonist of DPP4-remmer. Een voorwaarde is dat het HbA1c maximaal 15 mmol/mol boven de streefwaarde ligt (NHG, 2018).

De keuze tussen een GLP1-agonist en DPP4-remmer is mede afhankelijk van het BMI:

• Bij een BMI > 35 kg/m² hebben GLP1-agonisten de voorkeur boven DPP4-remmers, vanwege het effect op gewicht.
• Bij een BMI van 30 tot 35 kg/m^₂ hebben DPP4-remmers de voorkeur boven GLP1-agonisten, vanwege de toedieningsvorm, vergoedingsvoorwaarden en kosten.
• Bij een BMI < 30 kg/m² komen alleen DPP4-remmers in aanmerking (NHG, 2018).

Welke plaats hebben GLP1-agonisten in de NIV-richtlijn?

De NIV-richtlijn Farmacotherapie bij Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn (2018) bespreekt de plaats van GLP1-agonisten bij patiënten die niet uitkomen met het NHG-stappenplan en zijn doorverwezen naar de internist. Bij patiënten met een HbA1c > 15 mmol/mol boven de streefwaarde ondanks metformine, een SU-derivaat en eenmaal daags (basaal) insuline gaat de voorkeur uit naar intensivering van de insulinebehandeling boven behandeling met GLP1-agonisten. De arts kan bij patiënten met een BMI ≥ 30 kg/m² een proefbehandeling met een GLP1-agonist overwegen (NIV, 2018).

Bij patiënten die ondanks meermaal daags insulinetherapie onvoldoende glykemische controle hebben, gaat de voorkeur uit naar intensiveren van de insulinetherapie. Is intensiveren niet mogelijk vanwege ernstige hypoglykemieën? Dan kan de arts een proefbehandeling met een GLP1-agonist overwegen. Een voorwaarde is een HbA1c > 10 mmol/mol boven de streefwaarde en een BMI ≥ 30 kg/m² (NIV, 2018).

Welke plaats hebben GLP1-agonisten in de NIV-richtlijn voor DM2 bij ouderen?

De NIV-richtlijn Glucagon-like peptide 1 (GLP1)-receptoragonisten bij de behandeling van ouderen met diabetes mellitus type 2 (DM2) (2018) adviseert GLP1-agonisten bij 70-plussers alleen te overwegen in individuele gevallen. Het gaat dan om vitale ouderen met obesitas die voldoen aan één van onderstaande voorwaarden:

• Combinatie met orale bloedglucoseverlagende middelen als insuline ongewenst is, vanwege het risico op hypoglykemieën en verdere gewichtstoename.
• Combinatie met basale insuline als intensiveren van de insulinebehandeling ongewenst is, vanwege het risico op hypoglykemieën en verdere gewichtstoename (NIV, 2018).

De richtlijn adviseert geen GLP1-agonist voor te schrijven aan ouderen:

• Met een HbA1c > 86 mmol/mol. Insuline heeft dan de voorkeur.
• Met een geschatte nierfunctie < 30 ml/min.
• Bij wie gewichtsverlies ongewenst is.
• Met pancreatitis of maligniteiten in schildklier of pancreas in de voorgeschiedenis (NIV, 2018).

Welke plaats hebben GLP1-agonisten in de Verenso-richtlijn voor DM2 bij kwetsbare ouderen?

De Verenso-richtlijn Verantwoorde diabeteszorg bij kwetsbare ouderen in thuissituatie, verzorgings- en verpleeghuizen (2011) raadt routinematig voorschrijven van GLP1-agonisen aan kwetsbare ouderen af. Volgens Verenso zijn GLP1-agonisten alleen te overwegen bij ouderen die voldoen aan alle onderstaande voorwaarden:

• BMI ≥ 35 kg/m².
• Specifieke problemen die voortkomen uit overgewicht.
• HbA1c > 69 mmol/mol ondanks metformine en een SU-derivaat (Verenso, 2011).

Wat zijn de kosten?

GLP1-agonisten kosten ongeveer € 1.000 tot € 1.500 per jaar. Dat is duurder dan metformine, gliclazide en NPH-insuline:

• metformine kost ongeveer € 36 per jaar
• gliclazide kost ongeveer € 47 per jaar (tabletten 30 mg) of ongeveer € 49 per jaar (tabletten 80 mg)
• NPH-insuline kost ongeveer € 63 per jaar voor 10 eenheden per dag (FK, 2021)

Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over kosten.

Wat zijn de vergoedingsvoorwaarden?

Niet alle patiënten krijgen GLP1-agonisten vergoed. De vergoeding geldt voor patiënten met een BMI ≥ 30 kg/m² die een GLP1-agonist gebruiken:

• in combinatie met metformine en een SU-derivaat 
• in combinatie met optimaal getitreerd basaal insuline en metformine (al dan niet in combinatie met een SU-derivaat) (VWS, 2021)

Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over vergoeding. 

Alle GLP1-agonisten zijn als subcutane injectie beschikbaar. De toedienfrequentie verschilt per middel:

• dulaglutide, exenatide met vertraagde afgifte en semaglutide eenmaal per week
• liraglutide en lixisenatide eenmaal per dag
• exenatide met directe afgifte tweemaal per dag

Semaglutide is ook beschikbaar als orale toedieningsvorm (tabletten). 

Patiënten kunnen de GLP1-agonist zelf injecteren in de buik, dij of bovenarm. Gebruikt de patiënt een GLP1-agonist in combinatie met een SU-derivaat of insuline? Dan kan het nodig zijn de dosis van het SU-derivaat of insuline te verlagen. Dit verlaagt de kans op hypoglykemieën (SmPC's).

Incidenten met nieuwe geneesmiddelen? Meld deze bij Voorkomen Medicatie-Incidenten.

GLP1-agonisten zijn analogen van het incretinehormoon GLP1. Incretinehormonen stimuleren de insulineafgifte en remmen de glucagonafgifte. Ook vertragen ze de maaglediging en verminderen ze het hongergevoel (SmPC's).

• Er is onderzoek naar nieuwe GLP1-agonisten: tirzepatide (Clinicaltrials.gov, 2021) en efpeglenatide (Clinicaltrials.gov, 2021). 
• Exenatide met directe afgifte is de eerste GLP1-agonist die op de markt kwam. Exenatide met directe afgifte is sinds 2006 geregistreerd. Het patent zal in de komende jaren verlopen.

• Artikelen (Geneesmiddelenbulletin)
• Beoordelingsrapporten (Zorginstituut Nederland)
• Farmacotherapeutisch Kompas (Zorginstituut Nederland)
• Gemelde bijwerkingen (Bijwerkingencentrum Lareb)
• Medicatie-incidenten (VMI)
• Medicijnkosten (Zorginstituut Nederland)
• Officiële productinformatie en bijsluiter (CBG)
• Patiëntervaringen (IVM)

Neem contact op

Wat is het risico op pancreatitis en pancreascarcinoom?

Sinds de registratie van de eerste GLP1-agonist en DPP4-remmer zijn er diverse meldingen geweest over pancreatitis en pancreascarcinoom. Een observationele studie uit 2013 toonde een verband aan tussen gebruik van GLP1-agonist exenatide of DPP4-remmer sitagliptine en pancreatitis. In deze case-control-studie werden 1.269 patiënten met DM2 en een ziekenhuisopname voor pancreatitis gematcht met 1.269 patiënten met DM2 zonder ziekenhuisopname voor pancreatitis. Het gebruik van exenatide of sitagliptine ging gepaard met een significant verhoogd risico op ziekenhuisopname als gevolg van pancreatitis: OR=2,07; 95%BI=1,36 tot 3,13 (Singh, 2013). Vlak hierna verscheen een studie naar veranderingen in de pancreas bij overleden patiënten met DM2. Uit deze studie bleek dat GLP1-agonisten en DPP4-remmers mogelijk gepaard gaan met een verhoogd risico op pancreatitis en cellulaire veranderingen die een voorbode kunnen zijn van pancreascarcinoom (Butler, 2013).

Wat is het standpunt van het EMA en de FDA?

Mede naar aanleiding van bovenstaande studies zijn het EMA en de FDA een onderzoek gestart naar een mogelijk verband tussen GLP1-agonisten en DPP4-remmers en pancreatitis/pancreascarcinoom. Op basis van post-marketing meldingen, preklinische studies, meldingen in veiligheidsdatabases en beschikbare klinische studies kwamen ze tot de conclusie dat er geen bewijs is voor een causale relatie. Wel is er meer onderzoek nodig voor een definitieve conclusie (Egan, 2014).

Wat zijn de resultaten uit de cardiovasculaire studies?

De grootschalige cardiovasculaire studies naar GLP1-agonisten en DPP4-remmers zijn gepubliceerd na het standpunt van het EMA en de FDA. In deze studies blijkt het risico op acute pancreatitis bij GLP1-agonisten niet significant verhoogd ten opzichte van placebo. Er zijn eveneens geen verschillen aangetoond tussen GLP1-agonisten en placebo wat betreft het veroorzaken van pancreascarcinoom. De resultaten van de studies naar DPP4-remmers staan beschreven in de medicijngroep DPP4-remmers.

Pancreatitis

In onderstaande tabel staat het aantal gevallen van acute pancreatitis in de cardiovasculaire studies naar GLP1-agonisten. Uit een meta-analyse van deze studies blijkt dat er geen significant verschil is tussen GLP1-agonisten en placebo: Rate Ratio=1,05; 95%BI=0,78 tot 1,41 (Abd El Aziz, 2020).

Pancreascarcinoom

In de cardiovasculaire studies zijn geen significante verschillen gevonden in de incidentie van pancreascarcinoom. De follow-up in deze studies (maximaal 5,4 jaar, maar voor de meeste studies korter) is echter ook erg kort voor het kunnen detecteren van een eventueel verschil in incidentie van pancreascarcinoom.

In onderstaande tabel staat het aantal gevallen van pancreascarcinoom in de cardiovasculaire studies naar GLP1-agonisten, met uitzondering van de PIONEER-6-studie naar oraal semaglutide. In deze studie is het aantal gevallen van pancreascarcinoom niet vermeld. Uit een meta-analyse van de cardiovasculaire studies blijkt dat er geen significant verschil is tussen GLP1-agonisten en placebo: Risk Ratio=1,05; 95%BI=0,57 tot 1,95 (Abd El Aziz, 2020).

Welke voorzorgsmaatregelen zijn nodig?

Patiënten met (een vermoeden van) pancreatitis moeten stoppen met GLP1-agonisten (SmPC's). De NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (2018) noemt pancreascarcinoom als een contra-indicatie voor het voorschrijven van GLP1-agonisten. Bij pancreatitis in de voorgeschiedenis is terughoudendheid nodig (NHG, 2018).

Wat betekent dit voor de dagelijkse praktijk?

• Er zijn geen definitieve conclusies te trekken over een verband tussen gebruik van GLP1-agonisten en pancreatitis. Op basis van de grote cardiovasculaire studies lijkt het risico niet verhoogd. Het absolute risico is laag.
• Er is geen verband aangetoond tussen GLP1-agonisten en pancreascarcinoom. De follow-up van de studies is echter waarschijnlijk ook te kort om een eventueel verschil te kunnen aantonen.
• Patiënten met (een vermoeden van) pancreatitis moeten stoppen met GLP1-agonisten. Bij patiënten met pancreascarcinoom of pancreatitis in de voorgeschiedenis is terughoudendheid met deze middelen aanbevolen.

Welke cardiovasculaire studies zijn er?

Fabrikanten van nieuwe bloedglucoseverlagende middelen moeten studies uitvoeren naar de cardiovasculaire veiligheid. Deze eis van de registratieautoriteiten is ontstaan na het intrekken van de registratie van het bloedglucoseverlagende middel rosiglitazon (Avandia^®) vanwege een toename van cardiovasculaire complicaties. Er zijn 7 cardiovasculaire studies naar GLP1-agonisten gepubliceerd:

• Harmony Outcomes-studie naar albiglutide (Hernandez, 2018). Albiglutide is niet op de markt in Nederland.
• REWIND-studie naar dulaglutide (Gerstein, 2019).
• EXSCEL-studie naar exenatide met vertraagde afgifte (Holman, 2017).
• LEADER-studie naar liraglutide (Marso, 2016).
• ELIXA-studie naar lixisenatide (Pfeffer, 2015).
• SUSTAIN-6-studie naar subcutaan semaglutide (Marso 2016). 
• PIONEER-6-studie naar oraal semaglutide (Husain, 2019). 

Hoe zijn de studies opgezet?

De studies naar albiglutide, exenatide met vertraagde afgifte, liraglutide, lixisenatide en semaglutide zijn opgezet als cardiovasculaire veiligheidsstudies. Het primaire doel van deze cardiovasculaire veiligheidsstudies is aantonen dat de GLP1-agonisten non-inferieur zijn aan placebo wat betreft cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. Non-inferieur betekent hier dat de GLP1-agonist niet meer cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit veroorzaakt dan placebo. Is de GLP1-agonist non-inferieur aan placebo? Dan kijken onderzoekers vaak ook of het middel superieur is. Dit moeten zij wel vooraf in de studieprotocollen opnemen. Superieur betekent in dit geval dat de GLP1-agonist minder cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit veroorzaakt dan placebo. De studies zijn uitgevoerd bij patiënten met een hoog risico op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit.

De studie naar dulaglutide is opgezet als cardiovasculaire effectiviteitsstudie. Het primaire doel is aantonen dat dulaglutide superieur is aan placebo wat betreft cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. Superieur betekent in dit geval dat dulaglutide minder cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit veroorzaakt dan placebo.

Aan de Harmony Outcomes-studie naar albiglutide deden 9.463 patiënten mee. De patiënten hadden een cardiovasculaire aandoening in de voorgeschiedenis. De mediane follow-up was 1,6 jaar (Hernandez, 2018).

Aan de REWIND-studie naar dulaglutide deden 9.901 patiënten mee. De patiënten hadden een (cardio)vasculaire aandoening in de voorgeschiedenis, verminderde nierfunctie of meerdere risicofactoren voor cardiovasculaire aandoeningen. De mediane follow-up was 5,4 jaar (Gerstein, 2019).

Aan de EXSCEL-studie naar exenatide met vertraagde afgifte deden 14.752 patiënten mee. Ongeveer 70% had een bestaande cardiovasculaire aandoening in de voorgeschiedenis. De mediane follow-up was 3,2 jaar (Holman, 2017).

Aan de LEADER-studie naar liraglutide deden 9.340 patiënten mee. De patiënten hadden een cardiovasculaire aandoening in de voorgeschiedenis of minimaal 1 risicofactor voor cardiovasculaire aandoeningen. De mediane follow-up was 3,8 jaar (Marso, 2016).

Aan de ELIXA-studie naar lixisenatide deden 6.068 patiënten mee. De patiënten hadden in de 180 dagen voorafgaand aan de studie een myocardinfarct of ziekenhuisopname vanwege instabiele angina pectoris gehad. De mediane follow-up was 2,1 jaar (Pfeffer, 2015).

Aan de SUSTAIN-6-studie naar subcutaan semaglutide deden 3.297 patiënten mee. De patiënten hadden een cardiovasculaire aandoening in de voorgeschiedenis of minimaal 1 risicofactor voor cardiovasculaire aandoeningen. De mediane follow-up was 2,1 jaar (Marso 2016).

Aan de PIONEER-6-studie naar oraal semaglutide deden 3.183 patiënten mee. De patiënten hadden een cardiovasculaire aandoening of chronische nierziekte in de voorgeschiedenis, of minimaal 1 risicofactor voor cardiovasculaire aandoeningen. De mediane follow-up was 1,3 jaar (Husain, 2019).

Wat zijn de resultaten?

Alle GLP1-agonisten in de cardiovasculaire veiligheidsstudies (albiglutide, exenatide met vertraagde afgifte, liraglutide, lixisenatide en subcutaan en oraal semaglutide) waren non-inferieur aan placebo en dus cardiovasculair veilig (Hernandez, 2018, Holman, 2017, Marso, 2016, Pfeffer, 2015, Marso, 2016, Husain, 2019). Albiglutide, dulaglutide, liraglutide en subcutaan semaglutide waren ook superieur aan placebo en veroorzaakten dus minder cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit dan placebo (Hernandez, 2018, Gerstein, 2019, Marso, 2016, Marso, 2016).

In de Harmony Outcomes-studie naar albiglutide was het primaire eindpunt een combinatie van cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct en niet-fatale beroerte. Dit eindpunt trad op bij 7% van de patiënten met albiglutide en 9% van de patiënten met placebo. Het verschil was statistisch significant: HR=0,78; 95%BI=0,68 tot 0,90. Het NNT was 50 gedurende 1,6 jaar. Dit betekent dat 50 mensen 1,6 jaar lang behandeld moeten worden met albiglutide in plaats van placebo om 1 geval van cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct of niet-fatale beroerte te voorkomen (Hernandez, 2018).

In de REWIND-studie naar dulaglutide was het primaire eindpunt een combinatie van cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct en niet-fatale beroerte. Dit eindpunt trad op bij 12,0% van de patiënten met dulaglutide en 13,4% van de patiënten met placebo. Het verschil was statistisch significant: HR=0,88; 95%BI=0,79 tot 0,99. Het NNT was 60 gedurende 5,4 jaar voor patiënten met risicofactoren voor cardiovasculaire aandoeningen. Voor patiënten met een cardiovasculaire aandoening was het NNT 18 gedurende 5,4 jaar. Dit betekent dat respectievelijk 60 en 18 mensen 5,4 jaar lang behandeld moeten worden met dulaglutide in plaats van placebo om 1 geval van cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct of niet-fatale beroerte te voorkomen (Gerstein, 2019).

In de EXSCEL-studie naar exenatide met vertraagde afgifte was het primaire eindpunt een combinatie van cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct en niet-fatale beroerte. Dit eindpunt trad op bij 11,4% van de patiënten met exenatide met vertraagde afgifte en 12,2% van de patiënten met placebo. Het verschil was niet statistisch significant: HR=0,91; 95%BI=0,83 tot 1,00 (Holman, 2017).

In de LEADER-studie naar liraglutide was het primaire eindpunt een combinatie van cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct en niet-fatale beroerte. Dit eindpunt trad op bij 13,0% van de patiënten met liraglutide en 14,9% van de patiënten met placebo. Het verschil was statistisch significant: HR=0,87; 95%BI=0,78 tot 0,97. Het NNT was 66 gedurende 3 jaar. Dit betekent dat 66 mensen 3 jaar lang behandeld moeten worden met liraglutide in plaats van placebo om 1 geval van cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct of niet-fatale beroerte te voorkomen (Marso, 2016).

In de ELIXA-studie naar lixisenatide was het primaire eindpunt een combinatie van cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct, niet-fatale beroerte en ziekenhuisopname vanwege instabiele angina pectoris. Dit eindpunt trad op bij 13,4% van de patiënten met lixisenatide en 13,2% van de patiënten met placebo. Het verschil was niet statistisch significant: HR=1,02 95%BI=0,89 tot 1,17 (Pfeffer, 2015).

In de SUSTAIN-6-studie naar subcutaan semaglutide was het primaire eindpunt een combinatie van cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct en niet-fatale beroerte. Dit eindpunt trad op bij 6,6% van de patiënten met semaglutide en 8,9% van de patiënten met placebo. Het verschil was statistisch significant: HR=0,74; 95%BI=0,58 tot 0,95. Het NNT was 45 gedurende 2 jaar. Dit betekent dat 45 mensen 2 jaar lang behandeld moeten worden met semaglutide in plaats van placebo om 1 geval van cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct of niet-fatale beroerte te voorkomen (Marso, 2016).

In de PIONEER-6-studie naar oraal semaglutide was het primaire eindpunt een combinatie van cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct en niet-fatale beroerte. Dit eindpunt trad op bij 3,8% van de patiënten met semaglutide en 4,8% van de patiënten met placebo. Het verschil was niet statistisch significant: HR=0,79; 95%BI=0,57 tot 1,11 (Husain, 2019).

In deze tabel vindt u een overzicht van de kenmerken en resultaten van de studies.

Wat zijn de beperkingen van de studies?

Een belangrijke kanttekening bij deze resultaten is dat de studies zijn uitgevoerd bij voornamelijk patiënten met een hoog cardiovasculair risico. In Nederland heeft maximaal 38% van de patiënten met DM2 een cardiovasculaire aandoening (Wermeling, 2012). 

Een andere kanttekening is de beperkte studieduur. De patiënten in de cardiovasculaire studies zijn maximaal 5,4 jaar gevolgd, maar de meeste studies duurden tussen de 1,3 en 3,8 jaar. De meeste patiënten met DM2 gebruiken veel langer medicatie. Ook vergeleken deze studies alleen met placebo. Het is daarom niet bekend wat de effecten zijn ten opzichte van andere bloedglucoseverlagende medicatie.

Wat betekent dit voor mijn praktijk?

• Albiglutide (niet op de markt in Nederland), exenatide met vertraagde afgifte, liraglutide, lixisenatide en semaglutide veroorzaken niet meer cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit dan placebo bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico.
• Albiglutide, dulaglutide, liraglutide en subcutaan semaglutide veroorzaken minder cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit dan placebo bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico. Voor liraglutide geldt dat 66 mensen 3 jaar lang behandeld moeten worden om 1 geval van cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct of niet-fatale beroerte te voorkomen. Voor subcutaan semaglutide zijn dit 45 patiënten gedurende 2 jaar. Voor dulaglutide zijn dit 60 patiënten met cardiovasculaire risicofactoren gedurende 5,4 jaar en 18 patiënten met cardiovasculaire aandoeningen gedurende 5,4 jaar.
• De resultaten zijn beperkt van toepassing op patiënten met DM2 in de algemene populatie. Ook is niet bekend wat de effecten zijn bij patiënten die de GLP1-agonist langer dan 5,4 jaar gebruiken.
• Het is niet bekend hoe GLP1-agonisten zich verhouden tot andere bloedglucoseverlagende middelen wat betreft cardiovasculair risico.

GLP1-agonisten worden alleen onder voorwaarden vergoed. De eerste groep die voor vergoeding in aanmerking komt, zijn patiënten die de GLP1-agonist gebruiken in combinatie met metformine en een SU-derivaat. De vergoeding geldt voor verzekerden:

• Met DM2 en een BMI ≥ 30 kg/m².
• Bij wie de bloedglucosewaarden onvoldoende kunnen worden gereguleerd met de combinatie van metformine en een SU-derivaat in de maximaal verdraagbare doseringen.
• Die geen insuline gebruiken (VWS, 2021). 

De tweede groep die voor vergoeding in aanmerking komt, zijn patiënten die de GLP1-agonist gebruiken in combinatie met metformine en basaal insuline (NPH-insuline/langwerkend insuline analoog). De vergoeding geldt voor verzekerden:

• Met DM2 en een BMI ≥ 30kg/m².
• Bij wie de bloedglucosewaarden onvoldoende kunnen worden gereguleerd na minimaal 3 maanden behandeling met optimaal getitreerd basaal insuline in combinatie met metformine (al dan niet met een SU-derivaat) in een maximaal verdraagbare dosering (VWS, 2021).

De voorwaarden staan op ook de artsen- en apothekersformulieren van ZN. Er zijn verschillende formulieren voor de GLP1-agonisten in combinatie met insuline en GLP1-agonisten zonder insuline. Als de verzekerde aan bovenstaande voorwaarden voldoet, worden de middelen volledig vergoed en hoeft de gebruiker niet bij te betalen.

In onderstaande tabel staan de kosten voor de GLP1-agonisten voor 1 jaar. De kosten gaan uit van de laagste onderhoudsdosering.

Metformine kost per jaar € 36,40 (2.000 mg/dag) tot € 54,60 (3.000 mg/dag).

Gliclazide kost per jaar € 47,32 (60 mg/dag, tabletten van 30 mg) of € 48,53 (160 mg/dag, tabletten van 80 mg).

NPH-insuline kost per jaar € 62,92 (wegwerpspuit) voor 10 eenheden per dag. 

Verantwoording

De prijzen van de geneesmiddelen zijn afkomstig van www.farmacotherapeutischkompas.nl. De kosten zijn berekend voor 365 dagen of 52 weken. De kosten zijn inclusief BTW (9%) en exclusief het aflevertarief. De prijzen zijn van augustus 2021.