Naltrexon / bupropion (Mysimba®)

Naltrexon/bupropion is geregistreerd als aanvulling op dieet en lichamelijke inspanning bij volwassenen

• met obesitas (BMI van 30 kg/m² of hoger)
• met overgewicht (BMI van 27 tot 30 kg/m²) en ten minste 1 gewicht-gerelateerde comorbiditeit, zoals DM2, dyslipidemie of hypertensie (SmPC, 2021)

Naltrexon is ook geregistreerd als aanvullende behandeling bij opioïd- of alcoholverslaving (SmPC, 2017). Bupropion is ook geregistreerd bij depressie en als hulpmiddel bij het stoppen met roken (SmPC, 2021). De informatie op deze pagina gaat alleen over de behandeling van overgewicht en obesitas bij volwassenen met het combinatiepreparaat naltrexon/bupropion.

Het doel van de behandeling van obesitas en overgewicht is gewichtsverlies, verminderen van morbiditeit en mortaliteit en verbeteren van de kwaliteit van leven. Verandering van leefstijl, zoals gezonde voeding en meer bewegen, is de basis van de behandeling (NHG, 2010).

Wat is het effect op morbiditeit en mortaliteit?

Naltrexon/bupropion lijkt geen lager risico te geven op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit dan placebo bij patiënten met een hoog risico op cardiovasculaire aandoeningen. Dit is onderzocht in een cardiovasculaire veiligheidsstudie. Deze studie is voortijdig afgebroken toen 50% van de geplande events waren opgetreden. De reden was dat vertrouwelijke studieresultaten abusievelijk voortijdig bekend waren gemaakt. Definitieve conclusies over de cardiovasculaire veiligheid van naltrexon/bupropion zijn daarom moeilijk te trekken.

Het primaire eindpunt in deze voortijdig afgebroken studie was een combinatie van cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct en niet-fatale beroerte. Dit eindpunt kwam voor bij 2,0% van de patiënten met naltrexon/bupropion en bij 2,3% van de patiënten met placebo. Het verschil was niet statistisch significant: HR=0,88; aangepast 99,7%BI=0,57 tot 1,34 (Nissen, 2016).

Wat is het effect op lichaamsgewicht?

Naltrexon/bupropion verlaagt het lichaamsgewicht ten opzichte van placebo. Het EMA concludeert dat de gewichtsafname matig is, maar wel klinisch significant (Assessment report, 2015). Met een gewichtsverlies van 5 tot 10% is aanzienlijke gezondheidswinst te behalen (NHG, 2010; EMA, 2016). Het percentage patiënten met ten minste 5% gewichtsafname is in registratiestudies 28 tot 42% met naltrexon/bupropion in vergelijking met 12 tot 14% met placebo. De studieduur varieerde tussen 28 en 56 weken en alle patiënten kregen leefstijlinterventie. In een andere registratiestudie met een intensief begeleidingsprogramma voor gedragsverandering (tweewekelijkse sessies) bereikt 46% van de patiënten met naltrexon/bupropion ten minste 5% gewichtsafname. Met placebo is dat 34%. De verschillen tussen naltrexon/bupropion en placebo zijn statistisch significant (SmPC, 2021).

De gemiddelde gewichtsafname is 3,7 tot 5,7% met naltrexon/bupropion. Met placebo is dat 1,3 tot 1,9%. De studieduur varieerde tussen 28 en 56 weken en alle patiënten kregen leefstijlinterventie. In een studie van 56 weken met een intensief begeleidingsprogramma was de gewichtsafname met naltrexon/bupropion 8,1% en met placebo 4,9%. De verschillen tussen naltrexon/bupropion en placebo zijn statistisch significant (SmPC, 2021).

Wat is het effect op kwaliteit van leven?

Naltrexon/bupropion heeft geen klinisch relevant effect op kwaliteit van leven in vergelijking met placebo. In registratiestudies is het verschil in kwaliteit van leven tussen naltrexon/bupropion en placebo klein. De klinische relevantie is daarom twijfelachtig (Assessment report, 2015).

Wat is de langetermijnveiligheid?

Er zijn een aantal zorgen over de langetermijnveiligheid:

• Suïcidaliteit. Na markttoelating van naltrexon/bupropion zijn bij patiënten van alle leeftijden gevallen van suïcidaliteit (waaronder suïcidale ideatie) gemeld. In registratiestudies zijn geen suïcides of suïcidepogingen gemeld in studies tot 56 weken. 
• Leverschade. Bij een dagelijkse dosering naltrexon van 16 tot 48 mg is geneesmiddel geïndiceerde leverschade (DILI) gemeld (SmPC, 2021).

Naltrexon/bupropion is onderworpen aan aanvullende monitoring. Het CBG verzoekt patiënten en zorgverleners extra alert te zijn op bijwerkingen en deze te melden (SmPC, 2021).

Wat zijn de belangrijkste bijwerkingen?

De meest voorkomende bijwerkingen van naltrexon/bupropion zijn hoofdpijn en gastro-intestinale bijwerkingen, zoals misselijkheid, braken en obstipatie. Deze komen bij meer dan 10% van de patiënten voor. Gastro-intestinale bijwerkingen verdwijnen vaak binnen enkele weken. Bijwerkingen die bij 1 tot 10% van de patiënten voorkomen zijn onder andere angst, duizeligheid, stijging van de bloeddruk en hartslag, overmatige transpiratie, smaakstoornissen, oorsuizen en een droge mond (SmPC, 2021).

Bupropion is geassocieerd met een verhoogd risico op (dosis-gerelateerde) insulten. De incidentie van insulten was in klinische studies 0,06% met naltrexon/bupropion in vergelijking met 0% met placebo. Daarnaast kan (tijdelijk) de systolische en diastolische bloeddruk licht stijgen (gemiddeld 1 mmHg). In enkele gevallen is bij bupropion een ernstige bloeddrukstijging gemeld, waarvoor behandeling noodzakelijk is (SmPC, 2021).

Wat zijn de belangrijkste contra-indicaties en interacties?

Naltrexon/bupropion is gecontra-indiceerd bij onder andere ongereguleerde hypertensie, epilepsie of convulsies in de voorgeschiedenis, (voorgeschiedenis van) bipolaire stoornis, (voorgeschiedenis van) boulimie of anorexia nervosa en patiënten in de acute onttrekkingsfase van alcohol, benzodiazepines of opiaten (SmPC, 2021).

Bij behandeling met naltrexon/bupropion zijn opioïden mogelijk minder effectief. De combinatie wordt ontraden (KNMP, 2021).

Bupropion is een remmer van CYP2D6. Hierdoor kan de spiegel stijgen van onder andere venlafaxine, TCA’s, bepaalde antipsychotica, metoprolol en tamoxifen (KNMP, 2021).

Wat is het advies bij verminderde nierfunctie en leverfunctie?

Naltrexon/bupropion is gecontra-indiceerd bij eindstadium nierfalen. Bij patiënten met matig tot ernstig nierfalen is de maximale aanbevolen dosering maximaal 2 tabletten naltrexon/bupropion per dag. Bij patiënten met een lichte nierfunctiestoornis is dosisverlaging niet nodig (SmPC, 2021).

Naltrexon/bupropion is gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis. Bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis is naltrexon/bupropion niet aanbevolen. Bij een lichte leverfunctiestoornis is de maximale dosering maximaal 2 tabletten naltrexon/bupropion per dag (SmPC, 2021).

Welke plaats heeft naltrexon/bupropion in de NHG-richtlijn?

De NHG-Standaard Obesitas (2010) doet geen uitspraak over naltrexon/bupropion. Dit middel was nog niet op de markt toen de richtlijn verscheen. De richtlijn ontraadt medicamenteuze behandeling van obesitas of overgewicht (NHG, 2010).

Welke plaats heeft naltrexon/bupropion in de PON-Zorgstandaard?

De PON-Zorgstandaard Obesitas (2010) doet geen uitspraak over naltrexon/bupropion. Dit middel was nog niet op de markt toen de richtlijn verscheen. De richtlijn geeft aan medicatie te overwegen als leefstijlinterventie onvoldoende effect heeft na 1 jaar. Bij een extreem verhoogd gezondheidsrisico kan de zorgverlener overwegen medicatie vroeg in de behandeling in te zetten.

Er is sprake van een extreem verhoogd gezondheidsrisico, bij

• BMI ≥ 40 kg/m²
• BMI ≥ 35 en < 40 kg/m² met comorbiditeit (DM2, HVZ, slaapapneu en/of artrose) (PON, 2010)

Welke plaats heeft naltrexon/bupropion in de CBO-richtlijn?

De CBO-richtlijn Diagnostiek en behandeling van obesitas bij volwassenen en kinderen (2008) doet geen uitspraak over naltrexon/bupropion. Dit middel was nog niet op de markt toen de richtlijn verscheen. De richtlijn raadt aan terughoudend te zijn met medicamenteuze behandeling. Voor medicamenteuze behandeling is alleen plaats bij beperkt gewichtsverlies (< 5% in 1 jaar) na serieuze leefstijlinterventies. De medicatie dient ter ondersteuning van de leefstijlinterventies, niet als vervanging (CBO, 2008).

Wat zijn de kosten?

Naltrexon/bupropion kost ongeveer € 1.400 per jaar in een onderhoudsdosering van 4 tabletten per dag (dagdosering 32/360 mg) (FK, 2021).

Wat zijn de vergoedingsvoorwaarden?

Naltrexon/bupropion bij obesitas wordt niet vergoed en komt dus volledig voor rekening van de patiënt (VWS, 2021).

Patiënten moeten de dosering in 4 weken geleidelijk opbouwen naar de onderhoudsdosering. De maximale dosering is 2 maal per dag 2 tabletten (32 mg naltrexon en 360 mg bupropion per dag). Patiënten moeten naltrexon/bupropion bij voorkeur innemen bij de maaltijd. Na 16 weken dient de arts het effect van de behandeling te evalueren. Patiënten die minder dan 5% van hun lichaamsgewicht verliezen na 16 weken behandeling moeten stoppen met de naltrexon/bupropion. De arts moet de noodzaak van de behandeling jaarlijks beoordelen (SmPC, 2021).

Er is additioneel risicominimalisatie-materiaal beschikbaar. Het materiaal bestaat uit een checklist voor de voorschrijvende arts over de risico’s van naltrexon/bupropion voor patiënten die mogelijk in aanmerking komen voor behandeling (CBG, 2020). De checklist geeft een opsomming van de contra-indicaties en benoemt factoren die het risico op bijwerkingen kunnen vergroten. 

Bij patiënten met een verhoogd risico op een nierfunctiestoornis (bijvoorbeeld patiënten met diabetes of oudere patiënten) moet de arts voorafgaand aan de behandeling met naltrexon/bupropion de nierfunctie bepalen (SmPC, 2021).

Patiënten moeten tijdens behandeling met naltrexon/bupropion geen tot weinig alcohol drinken. In zeldzame gevallen zijn neuropsychiatrische bijwerkingen en een verlaagde alcoholtolerantie gemeld tijdens behandeling met bupropion (SmPC, 2021).

Hoe lang moeten patiënten naltrexon/bupropion gebruiken?

Als patiënten na 16 weken behandeling meer dan 5% van het lichaamsgewicht verliezen, is voortzetting van de behandeling geïndiceerd. Herevaluatie van het gebruik van naltrexon/bupropion moet ten minste jaarlijks plaatsvinden (SmPC, 2021). In studies is niet onderzocht wat het effect is op lichaamsgewicht als patiënten stoppen met naltrexon/bupropion.

Incidenten met nieuwe geneesmiddelen? Meld deze bij Voorkomen Medicatie-Incidenten.

Naltrexon is een opioïdantagonist. Bupropion remt de heropname van noradrenaline en dopamine. De combinatie naltrexon en bupropion remt de eetlust en voedselopname en verhoogt het energieverbruik. Het precieze werkingsmechanisme is niet bekend. Bupropion activeert in de hypothalamus POMC-neuronen die een remmend effect hebben op de voedselinname. Naltrexon verhindert mogelijk de negatieve feedback-lus op de POMC-neuronen, waardoor de neuronen langer en krachtiger geactiveerd blijven (SmPC, 2021).

• Een kleine pilotstudie onderzoekt het effect van naltrexon/bupropion na bariatrische chirurgie (Clinicaltrials.gov, 2020). Naar verwachting zullen de resultaten in 2022 beschikbaar komen.
• De PON-Zorgstandaard is in herziening en zal naar verwachting eind 2022 klaar zijn (PON, 2020).

• Artikelen (Geneesmiddelenbulletin)
• Beoordelingsrapporten (Zorginstituut Nederland)
• Farmacotherapeutisch Kompas (Zorginstituut Nederland)
• Gemelde bijwerkingen (Bijwerkingencentrum Lareb)
• Medicatie-incidenten (VMI)
• Medicijnkosten (Zorginstituut Nederland)
• Officiële productinformatie en bijsluiter (CBG)
• Patiëntervaringen (IVM)

Neem contact op