Sarilumab en tocilizumab zijn geregistreerd voor de behandeling van matige tot ernstige RA bij volwassen patiënten die falen op conventionele DMARDs (SmPC’s). Tocilizumab is daarnaast geregistreerd bij:
progressieve RA bij patiënten die niet eerder zijn behandeld met methotrexaat
systemische juveniele idiopathische artritis, indien de respons op NSAID's en glucocorticoïden onvoldoende is gebleken, als monotherapie of in combinatie met methotrexaat
polyarticulaire juveniele idiopathische artritis met oligoartritis, indien de respons op methotrexaat onvoldoende is gebleken, als monotherapie of in combinatie met methotrexaat
Giant Cell Arteritis
ernstig of levensbedreigend cytokine release syndrome geïnduceerd door chimerische antigeenreceptor T-cellen (Assessment Report, 2018)
Effectiviteit
Het doel van de behandeling van RA is het verminderen van de ziekteactiviteit en de symptomen.
Wat is het effect op de ziekteactiviteit?
IL6-remmers zijn effectief in het verminderen van de ziekteactiviteit. Dit wordt in klinische studies gemeten met het percentage patiënten dat de ACR20 behaalt.
Bij patiënten die in de afgelopen 6 maanden niet met methotrexaat zijn behandeld bereikt na 24 weken 70% de ACR20 met tocilizumab. Bij methotrexaat is dit 52%. Dit verschil is significant (Jones, 2010).
Bij patiënten die onvoldoende reageren op methotrexaat:
Leidt toevoegen van tocilizumab na 24 weken bij 56% tot een verbetering van minstens 20% op de ACR-score. Bij methotrexaat alleen is dit 27%. Na 52 weken bereikt 56% respectievelijk 25% de ACR20. Dit verschil is significant. Deze resultaten komen overeen met de resultaten van een andere studie waarbij 59% respectievelijk 26% de ACR20 bereikt na 24 weken (Assessment Report, 2018).
Leidt toevoegen van sarilumab na 12 weken bij 64,9% tot een verbetering van minstens 20% op de ACR-score. Bij methotrexaat monotherapie is dit 34,7%. Na 52 weken bereikt 58,6% respectievelijk 31,7% de ACR20. Dit verschil is significant (Assessment Report, 2017).
Bereikt na 24 weken 65,0% de ACR20 met tocilizumab 8 mg/kg. Bij adalimumab 40 mg is dit 49,4%. Dit verschil is significant (Assessment Report, 2018).
Bereikt na 24 weken 71,7% de ACR20 met sarilumab 200 mg. Bij adalimumab 40 mg is dit 58,4%. Dit verschil is significant. (Assessment Report, 2017).
Bij patiënten die onvoldoende reageren op een conventioneel DMARD bereikt na 24 weken 61% de ACR20 door toevoeging van tocilizumab aan de bestaande DMARD therapie. 24% bereikt de ACR20 met alleen een DMARD. Dit verschil is significant (Genovese, 2008).
Bij patiënten die onvoldoende reageren op één of meerdere TNF-alfa remmers:
Bereikt na 24 weken een significant groter deel (50%) de ACR20 met tocilizumab 8 mg/kg in combinatie met methotrexaat dan met monotherapie methotrexaat (10%) (Assessment Report, 2018).
Bereikt na 24 weken een significant groter deel (60,9%) de ACR20 met sarilumab 200 mg in combinatie met een DMARD dan met DMARD monotherapie (33,7%) (Assessment Report, 2017).
Wat is het effect op de ziekteremissie?
IL6-remmers leiden tot remissie van de ziekte. Ziekteremissie wordt in klinische studies gemeten met de DAS28. Een score kleiner dan 2,6 wordt gezien als remissie.
Van patiënten die in de afgelopen 6 maanden niet met methotrexaat zijn behandeld bereikt na 24 weken 33,6% remissie met tocilizumab. Bij methotrexaat is dit 12,1% (Jones, 2010). Dit verschil is significant.
Van de patiënten die onvoldoende reageren op methotrexaat:
Bereikt na 24 weken een significant groter deel (27%) remissie met tocilizumab 8 mg/ml dan met alleen methotrexaat (0,8%) (Smolen, 2008).
Bereikt na 12 weken 23,1% remissie met sarilumab 200 mg. Dit percentage stijgt naar 34,1% na 52 weken behandeling. Bij methotrexaat monotherapie zijn deze percentages significant kleiner met 4,8% en 8,5% na 12 en 52 weken (Assessment Report, 2017).
Bereikt een significant groter deel remissie na 24 weken met tocilizumab 8 mg/ml (39,9%) dan met adalimumab 40 mg (10,5%) (Assessment Report, 2018).
Bereikt een significant groter deel remissie na 24 weken met sarilumab 200 mg (26,6%) dan met adalimumab 40 mg (7,0%) (Assessment Report, 2017).
Bij patiënten die onvoldoende reageren op een conventioneel DMARD bereikt na 24 weken een significant groter deel (30%) remissie door toevoeging van tocilizumab aan de bestaande DMARD therapie dan met alleen een DMARD (3%) (Genovese, 2008).
Van de patiënten die onvoldoende reageren op TNF-alfa remmers bereikt een significant groter deel remissie na 24 weken met sarilumab in combinatie met methotrexaat (28,8%) dan met methotrexaat alleen (7,2%) (Assessment Report, 2017).
Wat is het effect op het dagelijks lichamelijk functioneren?
IL6-remmers verbeteren het dagelijks lichamelijk functioneren. In klinische studies wordt dit gemeten met de HAQ-DI . Een verandering ten opzichte van de baseline van ≥ 0,3 eenheden wordt als klinisch relevant beschouwd.
Van patiënten die in de afgelopen 6 maanden niet met methotrexaat zijn behandeld verbetert het lichamelijk functioneren met tocilizumab meer (-0,7) dan met methotrexaat (-0,5) (Jones, 2010). Dit verschil is significant, maar niet klinisch relevant.
Van patiënten die onvoldoende reageren op methotrexaat:
Verbetert het lichamelijk functioneren door toevoeging van tocilizumab 8 mg/ml significant meer (-0,54) na 24 weken dan met methotrexaat alleen (-0,34). Dit verschil is significant (Smolen, 2008).
Verbetert het lichamelijk functioneren door toevoeging van sarilumab 200 mg significant meer (-0,58) na 16 weken behandeling dan met methotrexaat monotherapie (-0,30). Ook na 52 weken geeft sarilumab in combinatie met methotrexaat significant meer verbetering in HAQ-DI dan methotrexaat alleen (-0,75 ten opzichte van -0,46) (Assessment Report, 2017). Dit verschil is niet klinisch relevant.
Is sarilumab 200 mg superieur (-0,61) aan adalimumab 40 mg (-0,43) in het verbeteren van fysiek functioneren gedurende 24 weken (Assessment Report, 2017). Dit verschil is niet klinisch relevant.
Bij patiënten die onvoldoende reageren op een conventioneel DMARD verbetert het lichamelijk functioneren door toevoeging van tocilizumab significant meer (-0,5) na 24 weken behandeling dan met een DMARD alleen (-0,2). Dit verschil is klinisch relevant (Genovese, 2008).
Bij patiënten die onvoldoende reageren op TNF-alfa remmers:
Geeft tocilizumab in combinatie met methotrexaat significant meer verbetering (-0,39) op fysieke functie dan alleen methotrexaat (-0,05). Dit verschil is significant en klinisch relevant (Strand, 2012).
Geeft sarilumab in combinatie met methotrexaat significant meer verbetering (-0,49) op fysieke functie dan methotrexaat monotherapie (-0,29) (Assessment Report, 2017). Dit verschil is niet klinisch relevant.
Wat is het effect op de progressie van gewrichtsschade?
IL6-remmers hebben een positief effect op de progressie van gewrichtsschade. Structurele schade aan gewrichten kan radiografisch worden vastgesteld. Progressie in gewrichtsschade wordt in klinische studies gemeten met de mTSS. Componenten hierin zijn de erosiescore en gewrichtspleetvernauwingsscore. De score kan variëren van 0 tot 528 punten; hoe hoger de score, hoe meer schade. Er is sprake van progressie bij een stijging in mTSS ten opzichte van de uitgangswaarde groter dan 0,5 punt.
85% van de patiënten met tocilizumab in combinatie met methotrexaat heeft na 52 weken geen progressie van structurele gewrichtsschade, vergeleken met 67% van de patienten met alleen methotrexaat. Dit verschil is significant. Dit percentage bleef gelijk na 2 jaar behandeling (Assessment Report, 2018).
55,6% van de patiënten met sarilumab in combinatie met methotrexaat heeft in week 52 geen progressie van structurele schade tegenover 38,7% van de patiënten met monotherapie methotrexaat. Dit resultaat is significant. De werkzaamheid van sarilumab in combinatie met methotrexaat op de remming van de radiografische progressie is behouden tot 3 jaar na het begin van de behandeling (Assessment Report, 2017).
Veiligheid
Wat zijn belangrijke bijwerkingen?
De meest voorkomende bijwerkingen van IL6-remmers zijn infecties en neutropenie. Tocilizumab veroorzaakt bij meer dan 10% van de gebruikers een bovenste luchtweginfectie. Overige infecties komen bij 1 op de 10 patiënten, die een IL6-remmer gebruiken, voor. Sarilumab veroorzaakt bij meer dan 10% van de patiënten neutropenie. Bij tocilizumab komt dit bij 1 op de 10 patiënten voor. Daarnaast veroorzaken IL6-remmers bij 1 op de 10 patiënten een verhoogde ALAT-spiegel.
Sarilumab is onderworpen aan aanvullende monitoring. Patiënten met sarilumab moeten de patiëntenwaarschuwingskaart ontvangen. Het CBG verzoekt patiënten en zorgverleners extra alert te zijn op bijwerkingen en deze te melden (SmPC’s).
Wat is de langetermijnveiligheid?
Tocilizumab is sinds 2009 op de markt, sarilumab sinds 2017. Er is nog weinig bekend over de langetermijnveiligheid van sarilumab. Op basis van beschikbare data is vastgesteld dat patiënten geen extra veiligheidsrisico’s lopen bij behandeling gedurende 2 jaar (Genovese, 2018).
Uit de studie van Jones et al. blijkt dat de veiligheidsgegevens van tocilizumab van de korte termijn overeenkomen met de langere termijn (Jones, 2018). Patiënten met tocilizumab hebben wel een hoger risico op ernstige leverschade, waaronder acuut leverfalen. Het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) adviseert patiënten en artsen om alert te zijn op symptomen van leverschade (CBG, 2019).
Er zijn nog een aantal zorgen over de langetermijnveiligheid van IL6-remmers:
Afwijkende lipidenwaarden. Patiënten met RA hebben een verhoogd cardiovasculair risico. Behandeling met IL6-remmers is daarnaast geassocieerd met verhoogde lipidenwaarden. Ook verhoogde lipidenwaarden verhogen het cardiovasculair risico.
Maligniteiten. Het is onbekend of IL6-remmers het risico op maligniteiten verhogen. Dit wordt onderzocht in langlopende studies (Assessment Reports).
Wat is het risico op infecties?
IL6-remmers verhogen de kans op infecties door remming van het immuunsysteem. Bij het gebruik van tocilizumab kunnen infecties zich anders uiten. Zo is het CRP-gehalte namelijk vaak niet verhoogd. Zorgverleners moeten patiënten met IL6-remmers daarom nauwkeurig controleren op het ontwikkelen van klachten en symptomen van een infectie. Aangezien een infectie bij ouderen in het algemeen vaker voorkomt, is voorzichtigheid geboden bij deze patiëntengroep. Bij infecties moet de patiënt contact opnemen met de voorschrijver en in overleg het gebruik onderbreken (SmPC’s).
Wat zijn belangrijke contra-indicaties en interacties?
IL6-remmers zijn gecontra-indiceerd bij patiënten met actieve, ernstige infecties, waaronder lokale infecties. Voorschrijvers moeten combinaties van IL6-remmers met levende en levende verzwakte vaccins vermijden.
Gevallen van gastro-intestinale perforatie zijn gemeld in samenhang met IL6-remmers bij patiënten met en zonder diverticulitis. Patiënten met een voorgeschiedenis van intestinale ulcera of diverticulitis moeten voorzichtig zijn met het gebruik van IL6-remmers.
Mogelijk beïnvloeden IL6-remmers de activiteit van een aantal CYP-enzymen, waaronder CYP3A4. Theoretisch kunnen IL6-remmers daarom het metabolisme van andere geneesmiddelen beïnvloeden (SmPC’s). De klinische relevantie lijkt beperkt (KNMP, 2021).
Patiënten mogen niet starten met IL6-remmers als de ASAT-waarde of ALAT-waarde of het neutrofielen- of trombocytenaantal te laag is (SmPC’s).
Wat is het advies bij een verminderde nier- of leverfunctie?
Er is beperkt onderzoek gedaan naar IL6-remmers bij patiënten met een verminderde nierfunctie. IL6-remmers zijn immunoglobulines met een groot molecuulgewicht. Uitscheiding vindt niet via de nieren plaats en hierdoor is het onwaarschijnlijk dat een verminderde nierfunctie de kinetiek van IL6-remmers beïnvloedt (KNMP, 2021).
De veiligheid en werkzaamheid van IL6-remmers zijn niet onderzocht bij patiënten met een leverfunctiestoornis (SmPC’s).
Wat is het advies bij zwangerschap en lactatie?
Vruchtbare vrouwen moeten adequate anticonceptieve maatregelen nemen gedurende én tot ten minste 3 maanden na de therapie. Bij kinderwens adviseert de NVR-richtlijn Biologicals (2011) de behandeling met tocilizumab 6 maanden vóór het staken van de anticonceptie te stoppen (NVR, 2011). Deze NVR-richtlijn doet geen uitspraak over sarilumab bij kinderwens. Dit middel was nog niet op de markt met het verschijnen van de richtlijn. Vrouwen mogen IL6-remmers niet tijdens de zwangerschap gebruiken, tenzij de klinische toestand van de vrouw behandeling met sarilumab noodzakelijk maakt. Fabrikanten ontraden het gebruik van IL6-remmers tijdens de periode van borstvoeding (SmPC’s).
Richtlijnen
IL6-remmers behoren tot de biologische DMARDs en zijn een alternatief voor patiënten die niet reageren op of intolerant zijn voor één of meer conventionele DMARDs (methotrexaat, leflunomide of sulfasalazine).
Welke plaats hebben IL6-remmers in de NVR richtlijn?
De NVR-richtlijn Reumatoïde artritis (2019) geeft aan dat na het falen van één of meer csDMARDs een biologische DMARD (TNF-alfa remmers, abatacept, rituximab, IL6-remmers of anakinra) of een JAK-remmer in aanmerking komt. Patiëntfactoren, bestaande ervaring en kosten bepalen de keuze van het middel (NVR, 2019).
Kosten en vergoeding
Wat zijn de kosten?
IL6-remmers kosten tussen € 12.900 en € 14.100 per jaar. Deze kosten zijn hoger dan de kosten van adalimumab en veel hoger dan de kosten van methotrexaat. Adalimumab kost ongeveer € 9.200 per jaar. Methotrexaat kost gemiddeld € 88 (als tablet) tot € 1.100 (als injectie) per jaar (FK, 2021). Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over kosten.
Wat zijn de vergoedingsvoorwaarden?
IL6-remmers worden alleen via ziekenhuizen verstrekt en vergoed als add-on-geneesmiddel.
Aandachtspunten bij gebruik
Tocilizumab is beschikbaar als infusievloeistof voor intraveneuze toediening en als injectievloeistof voor subcutane toediening in een voorgevulde wegwerpspuit en pen. De aanbevolen dosering is respectievelijk op basis van gewicht als intraveneuze infusie gedurende 1 uur eenmaal per 4 weken en eenmaal per week 162 mg (SmPC, 2020).
Sarilumab is beschikbaar als injectievloeistof voor subcutane toediening in een voorgevulde wegwerpspuit en pen. De aanbevolen dosering is eenmaal per 2 weken 200 mg (SmPC, 2021).
Bij patiënten met neutropenie, trombocytopenie en verhoogde leverenzymwaarden kan de arts de dosering (tijdelijk) verlagen (SmPC’s).
Daarnaast is er een aantal aandachtspunten bij het gebruik van IL6-remmers:
Voorafgaand aan de behandeling moeten patiënten gescreend worden op een latente tuberculose infectie en, indien nodig, voor de start van de behandeling starten met antimycobacteriële therapie.
Patiënten met neutropenie, trombocytopenie of verhoogde leverenzymwaarden moeten de behandeling met IL6-remmers staken. Het advies is om deze waarden bij aanvang en tijdens de behandeling te controleren (SmPC’s).
IL6-remmers zijn immunosuppressiva. Ze binden en blokkeren de interleukine-6-receptor. IL6 speelt een belangrijke rol bij het ontstekingsproces bij RA. Door blokkade van de receptor verminderen de ontsteking en andere symptomen van RA (SmPC’s).
Toekomstige ontwikkelingen
De nieuwe IL6-remmer olokizumab is momenteel in ontwikkeling. Er wordt in fase 2- en fase 3-studies onderzocht of het effectief is bij RA (clinicaltrials.gov, Horizonscan, 2021).
Er wordt in fase-2 en fase-3 studies onderzocht of IL6-remmers effectief zijn bij uveïtis, polymyalgia rheumatica, dermatomyositis, polymyositis, alvleesklierkanker, diabetes mellitus type 1 en COVID-19 (clinicaltrials.gov).
In de onderstaande tabel staan de kosten van de IL6-remmers. De kosten gelden voor een periode van een jaar.
IL6-remmer
Kosten (€)
Tocilizumab (Roactemra®)
1 x per week 162 mg
14.062,88
Sarilumab (Kevzara®)
1 x per 2 weken 200 mg
12.946,96
Ter vergelijking: adalimumab kost in een dosering van 40 mg per 2 weken €9.204,26 per jaar. Afhankelijk van de toedieningsvorm kost methotrexaat 25 mg 1 keer per week als tablet € 88,40 en als injectie € 1.070,68 per jaar (FK, 2021).
Verantwoording
De prijzen van de geneesmiddelen zijn afkomstig van het Farmacotherapeutisch Kompas. De kosten zijn berekend voor een gebruiksduur van een jaar. De kosten zijn inclusief BTW (9%) en exclusief het aflevertarief. De prijzen zijn van maart 2021.
Wij gebruiken cookies om informatie over het gebruik van onze website te verzamelen om de inhoud te verbeteren. Door hieronder op “accepteren“ te klikken stem je in met het plaatsen en gebruik van al onze
cookies. Voor meer informatie verwijzen wij je naar ons cookiebeleid.
