SGLT2-remmers

SGLT2-remmers zijn geregistreerd voor volwassenen met DM2. SGLT2-remmers zijn geregistreerd:

• voor monotherapie als metformine niet in aanmerking komt
• voor combinatie met bloedglucoseverlagende middelen (SmPC's)

Dapagliflozine is ook geregistreerd voor volwassenen met DM1  en HFrEF. Wilt u meer weten over dapagliflozine bij HFrEF? Lees dan de informatie over dapagliflozine bij hartfalen. Onderstaande tekst gaat alleen over SGLT2-remmers bij DM2. 

De medicamenteuze behandeling van DM2 richt zich op regulering van de bloedglucosewaarden. Het doel van de behandeling is verminderen van eventuele klachten en voorkomen of vertragen van micro- en macrovasculaire complicaties en mortaliteit. Niet-medicamenteuze adviezen (niet roken, voldoende lichaamsbeweging, afvallen bij BMI > 25 kg/m², gezonde voeding) zijn de hoeksteen van de behandeling van DM2 (NHG, 2018).

Wat is het effect op micro- en macrovasculaire complicaties en mortaliteit?

Canagliflozine en empagliflozine geven een lager risico op macrovasculaire complicaties en mortaliteit dan placebo bij patiënten met een verhoogd cardiovasculair risico. Canagliflozine vertraagt ook de progressie van albuminurie ten opzichte van placebo (Neal, 2017; Zinman, 2015).

Dapagliflozine en ertugliflozine voorkomen geen macrovasculaire complicaties en mortaliteit in vergelijking met placebo. Het effect op microvasculaire complicaties is niet bekend (Wiviott, 2018; Cannon, 2020).

Wilt u meer weten over de cardiovasculaire effecten van SGLT2-remmers? Lees dan de uitgebreide informatie over cardiovasculaire effecten.

Wat is het effect op renale complicaties en mortaliteit?

Canagliflozine en dapagliflozine geven een lager risico op renale complicaties dan placebo bij patiënten met een hoog risico op renale complicaties. Dit is onderzocht in de CREDENCE- en DAPA-CKD-studie (Perkovic, 2019; Heerspink, 2020).

Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over renale effecten. 

Wat is het effect op het HbA1c?

SGLT2-remmers verlagen het HbA1c met ongeveer 7 tot 9 mmol/mol ten opzichte van placebo. Dit effect is kleiner dan van metformine of SU-derivaten (11 mmol/mol) en insuline (> 18 mmol/mol). Bij insuline is het mogelijk de dosering op te titreren tot de gewenste HbA1c-daling is bereikt (NHG, 2018).

Wat is de langetermijnveiligheid?

Er zijn een aantal zorgen over de langetermijnveiligheid:

• Ketoacidose. SGLT2-remmers geven mogelijk een verhoogd risico op ketoacidose. In sommige gevallen gaat het om ketoacidose zonder sterk verhoogde bloedglucosewaarden (euglykemische ketoacidose). Dit bemoeilijkt de diagnose (SmPC's).
• Amputaties. In de CANVAS- en CANVAS-R-studie hadden patiënten met canagliflozine vaker amputaties van onderste ledematen nodig dan patiënten met placebo. Het ging vooral om amputaties van tenen (Neal, 2017). Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over amputaties.
• Fracturen. SGLT2-remmers verhogen mogelijk de kans op fracturen. In de CANVAS- en CANVAS-R-studie hadden patiënten met canagliflozine vaker fracturen dan patiënten met placebo (Neal, 2017).
• Fournier-gangreen. Er zijn postmarketingmeldingen van fournier-gangreen bij zowel vrouwen als mannen die een SGLT2-remmer gebruiken. Fournier-gangreen is een zeldzame, maar ernstige en mogelijk levensbedreigende infectie. Het is niet bekend hoe vaak het voorkomt bij gebruik van SGLT2-remmers (SmPC's).

Wat zijn belangrijke bijwerkingen?

De meest voorkomende bijwerkingen van SGLT2-remmers zijn genitale infecties, zoals vaginale candidiasis, vulvovaginitis, balanitis en andere genitale infecties. Afhankelijk van de SGLT2-remmer komen genitale infecties bij 1 tot 10% of meer dan 10% van de patiënten voor. Bijwerkingen die bij 1 tot 10% van de patiënten voorkomen, zijn urineweginfecties, polyurie/pollakisurie en bijwerkingen als gevolg van volumedepletie, zoals duizeligheid, hypotensie en uitdroging (SmPC's).

Hoe vaak komen hypoglykemieën voor?

SGLT2-remmers veroorzaken zelf geen hypoglykemieën, omdat ze geen effect hebben op de insuline-afgifte. Gebruikt de patiënt een SGLT2-remmer in combinatie met een middel dat hypoglykemieën kan veroorzaken? Dan is de kans op hypoglykemieën wel groter. Van de patiënten met SGLT2-remmers en een SU-derivaat of insuline krijgt meer dan 10% een hypoglykemie (SmPC's).

Wat is het effect op het lichaamsgewicht?

SGLT2-remmers verlagen het lichaamsgewicht met ongeveer 1,5 tot 3 kg ten opzichte van placebo. Waarschijnlijk is het grootste deel verlies van vetmassa. Een kleine deel is vochtverlies als gevolg van toegenomen diurese (SmPC's).

Wat zijn belangrijke contra-indicaties en interacties?

SGLT2-remmers geven een risico op volumedepletie en daarmee bloeddrukdaling. Voorschrijvers moeten daarom voorzichtig zijn met SGLT2-remmers bij patiënten voor wie bloeddrukdaling mogelijk risicovol is. Dit zijn bijvoorbeeld:

• patiënten met bekende cardiovasculaire aandoeningen
• patiënten met antihypertensiva en een geschiedenis van hypotensie
• ouderen (SmPC's)

SGLT2-remmers verhogen mogelijk de kans op ketoacidose. Voorschrijvers moeten daarom voorzichtig zijn met SGLT2-remmers bij patiënten met een verhoogd risico op ketoacidose:

• patiënten met een lage bètacelfunctiereserve (bijvoorbeeld patiënten met lage C-peptide, LADA of voorgeschiedenis van pancreatitis)
• patiënten met aandoeningen die leiden tot beperkte voedselinname of ernstige uitdroging
• patiënten met verlaagde insulinedosering
• patiënten met verhoogde insulinebehoefte als gevolg van een acute aandoening, operatie of alcoholmisbruik (SmPC's)

Patiënten die zijn opgenomen in het ziekenhuis voor een grote chirurgische ingreep of ernstige acute aandoening moeten tijdelijk stoppen met SGLT2-remmers (SmPC's).

Wat is het advies bij verminderde nierfunctie?

Bij patiënten met verminderde nierfunctie (geschatte creatinineklaring < 30 ml/min) worden SGLT2-remmers afgeraden. Bij een verminderde nierfunctie is het risico op bijwerkingen groter. Ook zijn SGLT2-remmers minder werkzaam (KNMP, 2021).

Welke plaats hebben SGLT2-remmers in de NHG-richtlijn?

SGLT2-remmers hebben geen plaats in het medicamenteuze stappenplan in de NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (2018). De standaard geeft de voorkeur aan metformine, SU-derivaten (bij voorkeur gliclazide) en (middel)langwerkende insuline (bij voorkeur NPH-insuline). Vanwege onduidelijkheden over de langetermijnveiligheid beveelt de standaard SGLT2-remmers niet aan (NHG, 2018).

Welke plaats hebben SGLT2-remmers in de NIV-richtlijn?

De NIV-richtlijn Farmacotherapie bij Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn (2018) bespreekt de plaats van SGLT2-remmers bij patiënten die niet uitkomen met het NHG-stappenplan en zijn doorverwezen naar de internist.

Bij patiënten met HbA1c > 15 mmol/mol boven de streefwaarde ondanks metformine (en SU-derivaat) en eenmaal daags (basaal) insuline heeft intensiveren van de insulinebehandeling de voorkeur boven SGLT2-remmers. Intensiveren van de insulinebehandeling heeft ook de voorkeur bij:

• eGFR < 60 ml/min
• recidiverende genitale (mycotische) infecties
• alcoholisme
• ondervoeding (NIV, 2018)

Bij andere patiënten kan de arts een proefbehandeling met een SGLT2-remmer overwegen. De richtlijn adviseert geen SGLT2-remmers voor te schrijven aan patiënten met een amputatie in de voorgeschiedenis of symptomatisch perifeer vaatlijden (NIV, 2018).

Heeft een patiënt ondanks meermaal daags insulinetherapie onvoldoende glykemische controle? Dan is in sommige gevallen een proefbehandeling met SGLT2-remmers mogelijk. Een voorwaarde is dat het HbA1c > 10 mmol/mol boven de streefwaarde blijft, ondanks optimale titratie van insuline. SGLT2-remmers hebben geen plaats bij:

• eGFR < 60 ml/min
• recidiverende genitale (mycotische) infecties
• alcoholisme
• ondervoeding
• amputatie in de voorgeschiedenis
• symptomatisch perifeer vaatlijden (NIV, 2018)

Welke plaats hebben SGLT2-remmers in de NIV-richtlijn voor DM2 bij ouderen?

De NIV-richtlijn Natriumglucose-cotransporter 2 (SGLT2)-remmers bij de behandeling van ouderen met diabetes mellitus type 2 (DM2) (2018) adviseert SGLT2-remmers niet als standaardbehandeling bij 70-plussers. Alleen in individuele gevallen kan de arts een SGLT2-remmer overwegen. SGLT2-remmers hebben in ieder geval geen plaats bij:

• eGFR < 60 ml/min
• een duidelijk verhoogd risico op volumedepletie en bijwerkingen daarvan (bijvoorbeeld gebruik lisdiuretica of andere risicofactoren voor intravasculaire ondervulling)
• bekende orthostatische klachten en/of een verhoogd valrisico
• recidiverende genitale schimmelinfecties in de voorgeschiedenis (NIV, 2018).

Als de arts een SGLT2-remmer kiest, geeft de richtlijn de voorkeur aan dapagliflozine of empagliflozine boven canagliflozine. Dit is gebaseerd op het mogelijk verhoogde risico op fracturen en amputaties bij canagliflozine (NIV, 2018).

Wat zijn de kosten?

SGLT2-remmers kosten ongeveer € 520 tot € 580 per jaar. Dat is duurder dan metformine, gliclazide en NPH-insuline:

• metformine kost ongeveer € 36 per jaar
• gliclazide kost ongeveer € 47 per jaar (tabletten 30 mg) of ongeveer € 24 per jaar (tabletten 80 mg)
• NPH-insuline kost ongeveer € 63 per jaar voor 10 eenheden per dag (FK, 2021)

Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over kosten.

Wat zijn de vergoedingsvoorwaarden?

Niet alle patiënten krijgen SGLT2-remmers vergoed. De vergoeding bij DM2 geldt alleen voor

• patiënten met metformine die geen SU-derivaat kunnen gebruiken (alle SGLT2-remmers)
• patiënten met een SU-derivaat die geen metformine kunnen gebruiken (alleen canagliflozine en dapagliflozine)
• patiënten met metformine en een SU-derivaat (alleen canagliflozine, dapagliflozine en empagliflozine) (VWS, 2021)

Voor volwassenen met DM2 die dapagliflozine gebruiken buiten deze vergoedingsvoorwaarden bestaat een terugbetaalregeling. De fabrikant betaalt de kosten dan terug (TBR, 2021). Voor empagliflozine bestaat een terugbetaalregeling voor patiënten met manifest atherosclerotisch vaatlijden (HEVO Consult, 2021).

Zorginstituut Nederland heeft geadviseerd de vergoedingsvoorwaarden voor canagliflozine, dapagliflozine en empagliflozine uit te breiden. Het advies is deze middelen ook te vergoeden voor patiënten met een zeer hoog risico op hart- en vaatziekten (ZIN, 2021).

SGLT2-remmers zijn alleen als tablet beschikbaar voor oraal gebruik. Patiënten kunnen SGLT2-remmers elk moment van de dag innemen (SmPC's).

Gebruikt een patiënt een SGLT2-remmer in combinatie met een SU-derivaat of insuline? Dan kan het nodig zijn de dosis van het SU-derivaat of insuline te verlagen. Dit verlaagt de kans op hypoglykemieën (SmPC's).

Het advies is bij patiënten met SGLT2-remmers de nierfunctie te monitoren:

• voorafgaand aan de behandeling
• tijdens de behandeling (minimaal jaarlijks)
• als de nierfunctie afneemt en de waarde van 60 ml/min nadert (twee- tot viermaal per jaar)
• als de patiënt start met een nieuw geneesmiddel dat mogelijk een negatieve invloed heeft op de nierfunctie (SmPC's).

Incidenten met nieuwe geneesmiddelen? Meld deze bij Voorkomen Medicatie-Incidenten. 

SGLT2-remmers blokkeren de natrium-glucose-cotransporter 2 in de nieren. Deze transporter transporteert glucose uit de voorurine terug naar het bloed. Blokkade van deze transporter leidt tot meer glucose-excretie in de urine en daling van de bloedglucosespiegel (SmPC's).

• Juni 2021 heeft Zorginstituut Nederland geadviseerd over de uitbreiding van de vergoedingsvoorwaarden van canagliflozine, dapagliflozine en empagliflozine. Dit advies moet nog worden overgenomen door de minister van VWS (ZIN, 2021).
• Empagliflozine is ook onderzocht bij patiënten met hartfalen (Packer, 2020). Deze SGLT2-remmer wordt mogelijk in de loop van 2020/2021 ook geregistreerd voor deze indicatie (ZIN, 2020). 
• De CHMP heeft een positief advies gegeven over de registratie van dapagliflozine bij chronische nierschade bij volwassenen met en zonder DM2. Dapagliflozine wordt waarschijnlijk in de tweede helft van 2021 voor deze indicatie geregistreerd (CHMP, 2021)
• Sotagliflozine (Zynquista^®) is een remmer van zowel SGLT1 als SGLT2. Dit middel is geregistreerd voor de behandeling van DM1 als aanvulling op insuline bij patiënten met een BMI  ≥ 27 kg/m² (SmPC, 2020). Sotagliflozine komt mogelijk in de toekomst in Nederland op de markt. 
• Dapagliflozine en empagliflozine zijn ook geregistreerd als combinatiepreparaat met respectievelijk de DPP4-remmer saxagliptine en linagliptine. Deze middelen komen mogelijk in de toekomst in Nederland op de markt.

• Artikelen (Geneesmiddelenbulletin)
• Beoordelingsrapporten (Zorginstituut Nederland)
• Farmacotherapeutisch Kompas (Zorginstituut Nederland)
• Gemelde bijwerkingen (Bijwerkingencentrum Lareb)
• Medicatie-incidenten (VMI)
• Medicijnkosten (Zorginstituut Nederland)
• Officiële productinformatie en bijsluiter (CBG)
• Patiëntervaringen (IVM)

Neem contact op

In onderstaande tabel staan de kosten voor de SGLT2-remmers voor 1 jaar. De kosten gaan uit van de laagste onderhoudsdosering.

Metformine kost per jaar € 36,40 (2.000 mg/dag) tot € 54,60 (3.000 mg/dag).

Gliclazide kost per jaar € 47,32 (60 mg/dag, tabletten van 30 mg) of € 24,27 (160 mg/dag, tabletten van 80 mg).

NPH-insuline kost per jaar € 62,92 (wegwerpspuit) voor 10 eenheden per dag. 

Verantwoording

De prijzen van de geneesmiddelen zijn afkomstig van www.farmacotherapeutischkompas.nl. De kosten zijn berekend voor 365 dagen. De kosten zijn inclusief BTW (9%) en exclusief het aflevertarief. De prijzen zijn van juli 2021.

Welke cardiovasculaire veiligheidsstudies zijn er?

Fabrikanten van nieuwe bloedglucoseverlagende middelen moeten studies uitvoeren naar de cardiovasculaire veiligheid. Deze eis van de registratieautoriteiten is ontstaan na het intrekken van de registratie van het bloedglucoseverlagende middel rosiglitazon (Avandia^®) vanwege een toename van cardiovasculaire complicaties. Er zijn voor canagliflozine, dapagliflozine, empagliflozine en ertugliflozine cardiovasculaire veiligheidsstudies gepubliceerd:

• CANVAS- en CANVAS-R-studie naar canagliflozine (Neal, 2017)
• DECLARE-TIMI 53-studie naar dapagliflozine (Wiviott, 2018)
• VERTIS CV-studie naar ertugliflozine (Cannon, 2020)
• EMPA-REG OUTCOME-studie naar empagliflozine (Zinman, 2015)

Hoe zijn de studies opgezet?

Het primaire doel van de cardiovasculaire veiligheidsstudies is aantonen dat de SGLT2-remmers non-inferieur zijn aan placebo wat betreft cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. Non-inferieur betekent hier dat de SGLT2-remmer niet meer cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit veroorzaakt dan placebo. Is de SGLT2-remmer non-inferieur aan placebo? Dan kijken onderzoekers vaak ook of het middel superieur is. Dit moeten zij wel vooraf in de studieprotocollen opnemen. Superieur betekent in dit geval dat de SGLT2-remmer minder cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit veroorzaakt dan placebo. De studies zijn uitgevoerd bij patiënten met een hoog risico op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit.

Aan de CANVAS- en CANVAS-R-studie naar canagliflozine deden 10.142 patiënten mee. De patiënten hadden een cardiovasculaire aandoening in de voorgeschiedenis of minimaal 2 risicofactoren voor cardiovasculaire aandoeningen. De mediane follow-up was 2,4 jaar (Neal, 2017).

Aan de DECLARE-TIMI 53-studie naar dapagliflozine deden 17.160 patiënten mee. De patiënten hadden een atherosclerotische aandoening in de voorgeschiedenis, of meerdere risicofactoren voor atherosclerotische aandoeningen. De mediane follow-up was 4,2 jaar (Wiviott, 2018).

Aan de VERTIS CV-studie naar ertugliflozine deden 8.246 patiënten mee. De patiënten hadden een atherosclerotische aandoening in de voorgeschiedenis. De mediane follow-up was 3,0 jaar (Cannon, 2020).

Aan de EMPA-REG OUTCOME-studie naar empagliflozine deden 7.020 patiënten mee. De patiënten hadden een cardiovasculaire aandoening in de voorgeschiedenis. De mediane follow-up was 3,1 jaar (Zinman, 2015).

Wat zijn de effecten op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit?

De onderzochte SGLT2-remmers waren non-inferieur aan placebo en dus cardiovasculair veilig. Canagliflozine en empagliflozine waren ook superieur aan placebo en veroorzaakten dus minder cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit dan placebo.

In de CANVAS- en CANVAS-R-studie naar canagliflozine was het primaire eindpunt een combinatie van cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct en niet-fatale beroerte. Dit eindpunt trad op bij 26,9 patiënten per 1.000 patiëntjaren met canagliflozine en bij 31,5 patiënten per 1.000 patiëntjaren met placebo. Het verschil was statistisch significant: HR=0,86; 95%BI=0,75 tot 0,97. Het NNT is niet vermeld (Neal, 2017).

De DECLARE-TIMI 53-studie naar dapagliflozine had 2 primaire eindpunten. Het eerste primaire eindpunt was een combinatie van cardiovasculaire sterfte, myocardinfarct en beroerte. Dit eindpunt trad op bij 8,8% van de patiënten met dapagliflozine en 9,5% van de patiënten met placebo. Het verschil was niet statistisch significant: HR=0,93; 95%BI=0,84 tot 1,03 (Wiviott, 2018). Het tweede primaire eindpunt staat beschreven bij ' Wat zijn de effecten op andere cardiovasculaire uitkomsten?'.  

In de VERTIS CV-studie naar ertugliflozine was het primaire eindpunt een combinatie van cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct en niet-fatale beroerte. Dit eindpunt trad op bij 11,9% van zowel de patiënten met ertugliflozine als placebo. Het verschil was niet statistisch significant: (HR=0,97; 95,6%BI=0,85 tot 1,11) (Cannon, 2020).

In de EMPA-REG OUTCOME-studie naar empagliflozine was het primaire eindpunt een combinatie van cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct en niet-fatale beroerte. Dit eindpunt trad op bij 10,5% van de patiënten met empagliflozine en 12,1% van de patiënten met placebo. Het verschil was statistisch significant: HR=0,86; 95,02%BI=0,74 tot 0,99. Het NNT was 63 gedurende 3,1 jaar. Dit betekent dat 63 mensen 3,1 jaar lang behandeld moeten worden met empagliflozine in plaats van placebo om 1 geval van sterfte door cardiovasculaire oorzaken, niet-fataal myocardinfarct of niet-fatale beroerte te voorkomen (Zinman, 2015).

In deze tabel vindt u een overzicht van de kenmerken en resultaten van de studies.

* het betreft hier het 95,6% betrouwbaarheidsinterval.
** het betreft hier het 95,02% betrouwbaarheidsinterval.

Uit een meta-analyse van de 4 cardiovasculaire veiligheidsstudies, aangevuld met de 2 cardiorenale studies blijkt het effect op de primaire uitkomstmaat significant: HR=0,90; 95%BI=0,85-0,95. Er was geen significant verschil tussen patiënten met en zonder atherosclerotische aandoeningen in de voorgeschiedenis (McGuire, 2020). 

Wat zijn de effecten op andere cardiovasculaire uitkomsten?

De onderzoekers van de CANVAS- en CANVAS-R-studie keken ook naar de verschillende cardiovasculaire uitkomsten afzonderlijk. Er was geen significant effect op cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct en niet-fatale beroerte afzonderlijk. Canagliflozine veroorzaakte wel minder ziekenhuisopnames voor hartfalen. Vanwege de vooraf gedefinieerde manier van statistisch testen, mochten de onderzoekers het verschil in ziekenhuisopnames door hartfalen echter niet als significant beschouwen (Neal, 2017). 

In de DECLARE-TIMI 53-studie was het tweede primaire eindpunt een combinatie van cardiovasculaire sterfte en ziekenhuisopnames door hartfalen. Dit eindpunt trad op bij 4,9% van de patiënten met dapagliflozine en 5,8% van de patiënten met placebo. Het verschil was statistisch significant: HR=0,83; 95%BI=0,73 tot 0,95. De significantie was een gevolg van het effect op ziekenhuisopnames door hartfalen. De cardiovasculaire sterfte was niet significant verschillend:

• Ziekenhuisopnames door hartfalen: 2,5 versus 3,3%; HR=0,73; 95%BI=0,61 tot 0,88. NNT=125.
• Cardiovasculaire sterfte: 2,9 versus 2,9%; HR=0,98; 95%BI=0,82 tot 1,17 (Wiviott, 2018).

In de VERTIS CV-studie waren er geen significante verschillen tussen ertugliflozine en placebo op het gecombineerde eindpunt van cardiovasculaire sterfte en ziekenhuisopnames door hartfalen. Ziekenhuisopnames vanwege hartfalen kwamen wel minder voor bij patiënten met ertugliflozine dan bij placebo (2,5 versus 3,6%; HR=0,70; 95%BI=0,54 tot 0,90). Vanwege de vooraf vastgestelde hiërarchische manier van statistisch testen, is deze uitkomst niet getest op significantie (Cannon, 2020).

In de EMPA-REG OUTCOME-studie waren er geen significante verschillen tussen empagliflozine en placebo in niet-fataal myocardinfarct en niet-fatale beroerte. Wel veroorzaakt empagliflozine significant minder cardiovasculaire sterfte dan placebo. Ook de totale sterfte en het risico op ziekenhuisopnames door hartfalen waren significant verlaagd:

• Cardiovasculaire sterfte: 3,7 versus 5,9%; HR=0,62; 95%BI=0,49 tot 0,77. NNT=46.
• Totale sterfte: 5,7 versus 8,3%; HR=0,68; 95%BI=0,57 tot 0,82. NNT=39.
• Ziekenhuisopnames door hartfalen: 2,7 versus 4,1%; HR=0,65; 95%BI=0,50 tot 0,85. NNT=72 (Zinman, 2015).

Wat zijn de effecten op beroerte?

In de EMPA-REG OUTCOME-studie veroorzaakte empagliflozine meer beroertes dan placebo. Het verschil was niet significant: 3,5 versus 3,0%; HR=1,18; 95%BI=0,89 tot 1,56. Het verschil kwam met name door 18 patiënten met empagliflozine die een beroerte kregen minimaal 90 dagen na het innemen van de laatste dosis in de studieperiode. Bij placebo ging dit om 3 patiënten (Zinman, 2017).

Subgroep-analyses van de EMPA-REG OUTCOME-studie tonen aan dat er bij bepaalde subgroepen wel een significant verhoogd risico op beroerte was. Dit gold onder andere bij:

• Patiënten < 65 jaar (HR=1,6; 95%BI=1,03 tot 2,49).
• Europeanen (HR=2,04; 95%BI=1,26 tot 3,29).
• Patiënten met een baseline HbA1c > 69 mmol/mol (HR=2,13; 95%BI=1,21 tot 3,74) (Imprialos, 2016).

In de DECLARE-TIMI 53-studie en VERTIS CV-studie was het aantal beroertes vergelijkbaar tussen dapagliflozine of ertugliflozine en placebo (Wiviott, 2018; Cannon, 2020). In de CANVAS- en CANVAS-R-studie was het aantal beroertes lager voor canagliflozine dan voor placebo. Het verschil was niet statistisch significant (Neal, 2017).

Het verhoogde risico op beroerte bij empagliflozine is opvallend, aangezien SGLT2-remmers een gunstige invloed hebben op bekende risicofactoren voor beroerte, zoals HbA1c, bloeddruk en gewicht. Het verhoogde risico op beroerte is mogelijk een toevalsbevinding. Een andere hypothese is dat stijging van de hematocrietwaarde en daarmee de viscositeit van het bloed leidt tot een verhoogd risico op beroerte. Hiernaar is meer onderzoek nodig (Imprialos, 2016).

Wat is een verklaring voor de effecten op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit?

Het lijkt niet waarschijnlijk dat een metabool effect van SGLT2-remmers de gunstige effecten op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit verklaart. In alle studies werd geen significant verschil in atherosclerotische aandoeningen (myocardinfarct en beroerte) gevonden tussen de SGLT2-remmer en placebo. Voor empagliflozine geldt bovendien dat de verschillen met placebo al in het begin van de behandeling optraden (Scheen, 2017). Ook was de HbA1c-daling gering ten opzichte van placebo (NHG, 2018).

Een hypothese is dat het licht diuretische effect van SGLT2-remmers de gunstige effecten op (cardiovasculaire) sterfte en hartfalen veroorzaakt. Diurese zou ertoe kunnen leiden dat patiënten met mild hartfalen minder snel een ziekenhuisopname doormaken en/of overlijden. Er is echter geen direct bewijs voor deze hypothese. Subgroep-analyses van de EMPA-REG OUTCOME-studie geven geen aanwijzingen voor een grote bijdrage van het diuretische effect aan de cardiovasculaire uitkomsten (Scheen, 2017).

Wat zijn de beperkingen van de studies?

Een belangrijke kanttekening bij deze resultaten is dat de studies alleen zijn uitgevoerd bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico. Van de patiënten met DM2 uit Nederland, Duitsland, Noorwegen en Zweden zou respectievelijk 21, 34 en 59% in aanmerking komen voor inclusie in de EMPA-REG OUTCOME-, CANVAS- en DECLARE-TIMI 53-studie (Birkeland, 2018).

Een andere kanttekening is de beperkte studieduur. De patiënten in de cardiovasculaire veiligheidsstudies zijn maximaal 4,2 jaar gevolgd. De meeste patiënten met DM2 gebruiken veel langer medicatie. Ook vergeleken deze studies alleen met placebo. Het is daarom niet bekend wat de effecten zijn ten opzichte van andere bloedglucoseverlagende medicatie.

Wat betekent dit voor mijn praktijk?

• Canagliflozine, dapagliflozine, empagliflozine  en ertugliflozine veroorzaken niet meer cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit dan placebo bij patiënten met hoog cardiovasculair risico.
• Canagliflozine en empagliflozine veroorzaken minder cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit dan placebo bij patiënten met hoog cardiovasculair risico. Voor empagliflozine geldt dat 63 mensen 3,1 jaar lang behandeld moeten worden om 1 geval van sterfte door cardiovasculaire oorzaken, niet-fataal myocardinfarct of niet-fatale beroerte te voorkomen. 
• Empagliflozine veroorzaakt ook significant minder cardiovasculaire sterfte, totale sterfte en ziekenhuisopnames door hartfalen dan placebo. Bij Europeanen is het risico op beroerte mogelijk verhoogd.
• Dapagliflozine veroorzaakt ook significant minder ziekenhuisopnames door hartfalen dan placebo.
• De resultaten van deze studies zijn beperkt van toepassing op patiënten in de algemene populatie. Ook is niet bekend wat de effecten zijn bij patiënten die de SGLT2-remmer langer dan 2 tot 4 jaar gebruiken.
• Het is niet bekend hoe SGLT2-remmers zich verhouden tot andere bloedglucoseverlagende middelen wat betreft het cardiovasculaire risico.

Wat is het risico op amputaties in de cardiovasculaire veiligheidsstudies?

In de cardiovasculaire veiligheidsstudies naar canagliflozine (de CANVAS- en CANVAS-R-studie) is het risico op amputaties van tenen, voeten en benen bepaald. Patiënten met canagliflozine hadden vaker een amputatie nodig dan patiënten met placebo. Bij canagliflozine ging het om 6,3 patiënten per 1.000 patiëntjaren en bij placebo om 3,4 patiënten per 1.000 patiëntjaren. Het verschil was statistisch significant: HR=1,97; 95%BI=1,41 tot 2,75. Het ging vooral om amputaties van de tenen. Patiënten met een amputatie in de voorgeschiedenis of een perifere vasculaire aandoening hadden het grootste absolute risico op een amputatie (Neal, 2017). In de CREDENCE-studie naar canagliflozine werd het verhoogde risico niet bevestigd. Bij canagliflozine was de noodzaak tot amputaties 12,3/1.000 patiëntjaren, versus 11,2/1.000 patiëntjaren bij placebo: HR=1,11; 95%BI=0,79 tot 1,56) (Perkovic, 2019).  

In de cardiovasculaire veiligheidsstudies en (cardio)renale studies naar de andere SGLT2-remmers werd geen significant verschil gevonden (Wiviott, 2018; Cannon, 2020; Zinman, 2015; Inzucchi, 2018; Heerspink, 2020). 

Wat is het risico op amputaties in observationele studies?

De resultaten van diverse observationele studies zijn tegenstrijdig. Zo vindt Yuan et al. bij analyse van gegevens uit een Amerikaanse database geen verhoogd risico op amputaties bij canagliflozine in vergelijking met andere bloedglucoseverlagende middelen. Het gaat hier om amputaties onder de knie. Bij canagliflozine vonden 1,18 amputaties per 1.000 patiëntjaren plaats, versus 1,12 amputaties per 1.000 patiëntjaren bij andere bloedglucoseverlagende middelen: HR=0,98; 95%BI=0,68 tot 1,41 (Yuan, 2017). Udell et al. vond in een andere Amerikaanse database wel een verhoogd risico op amputaties onder de knie voor alle SGLT2-remmers in vergelijking met andere bloedglucoseverlagende middelen. Bij SGLT2-remmers vonden 0,17 amputaties per 100 patiëntjaren plaats versus 0,09 amputaties per 100 patiëntjaren bij andere bloedglucoseverlagende middelen: HR=1,99; 95%BI=1,12 tot 3,51 (Udell, 2018).

Chang et al. onderzocht in een retrospectieve analyse het aantal amputaties bij SGLT2-remmers. Ze vergeleken met 3 groepen: patiënten met DPP4-remmers, patiënten met GLP1-agonisten en patiënten met metformine, een SU-derivaat of thiazolidinedion. Ze onderzochten patiënten zonder amputatie in het verleden. In totaal includeerden ze 953.906 nieuwe gebruikers van een bloedglucoseverlagend middel, waarvan 39.869 nieuwe gebruikers van SGLT2-remmers. Bij gebruikers van SGLT2-remmers vonden 18 amputaties van benen of voeten plaats (10,53 per 10.000 patiëntjaren). Het risico was niet-significant verhoogd ten opzichte van DPP4-remmers (aHR=1,50; 95%BI=0,85 tot 2,67) en GLP1-agonisten (aHR=1,47; 95%BI=0,64 tot 3,36). Ten opzichte van patiënten met metformine, SU-derivaten of pioglitazon was het risico wel significant verhoogd (aHR=2,12; 95%BI=1,19 tot 3,77). Een sterk punt van deze analyse is de vergelijking met DPP4-remmers en GLP1-agonisten. SGLT2-remmers, DPP4-remmers en GLP1-agonisten kunnen ongeveer gelijktijdig in de behandeling van DM2 ingezet worden. Dit corrigeert deels voor de duur en ernst van DM2. DM2 zelf is immers een bekende risicofactor voor amputaties. Dit verklaart mogelijk waarom het risico ten opzichte van patiënten met metformine, SU-derivaten of thiazolidinedionen wel significant verhoogd was. Hoewel de onderzoekers corrigeerden voor de ernst van de DM2, is niet uit te sluiten dat hierdoor confounding is opgetreden (Chang, 2018).

Wat is het aantal meldingen van amputaties bij SGLT2-remmers?

Bij Bijwerkingencentrum Lareb zijn anno januari 2021 geen meldingen gevonden van amputaties bij SGLT2-remmers (Lareb, 2021). Uit een analyse van het FAERS blijkt dat er significant meer meldingen zijn van amputaties bij canagliflozine dan bij andere (bloedglucoseverlagende) middelen (Fadini, 2017). Ook uit analyse van meldingen van een WHO-database blijkt een significant verhoogd aantal meldingen over amputaties bij canagliflozine en empagliflozine versus andere bloedglucoseverlagende middelen. Ook voor de SGLT2-remmers als groep werd een significant verhoogd aantal meldingen gevonden. Bij dapagliflozine was er alleen een significante verhoging van het aantal meldingen voor teenamputaties (Khouri, 2018). Omdat het hier een analyse van meldingen betreft kan er geen uitspraak gedaan worden over een oorzakelijk verband. Het is ook mogelijk dat de berichtgeving over amputaties bij canagliflozine heeft geleid tot extra meldingen (Fadini, 2017; Khouri, 2018).

Welk mechanisme speelt mogelijk een rol?

Er is geen duidelijkheid over een mogelijk farmacologische mechanisme dat een verhoogd risico op amputaties zou verklaren. Mogelijk spelen volumedepletie en verminderde weefselperfusie een rol. Het is niet bekend of SGLT2-remmers een direct effect hebben op de vasculaire functie (Khouri, 2018).

Welke voorzorgsmaatregelen zijn nodig?

De NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (2018) noemt amputaties in de voorgeschiedenis als contra-indicatie voor het voorschrijven van SGLT2-remmers (NHG, 2018). Bij patiënten met SGLT2-remmers is in ieder geval zorgvuldige voetzorg van belang. Zorgverleners moeten daarnaast overwegen bij patiënten met complicaties aan de benen en/of voeten te stoppen met SGLT2-remmers (CBG, 2016).

Wat betekent dit voor de dagelijkse praktijk?

• SGLT2-remmers verhogen mogelijk het risico op de noodzaak tot amputaties, vooral van tenen. Het absolute risico lijkt laag, maar een verhoogd risico kan op basis van de huidige gegevens niet uitgesloten worden.
• De NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (2018) raadt voorschrijven van SGLT2-remmers aan patiënten met amputaties in de voorgeschiedenis af.
• Bij patiënten met SGLT2-remmers is in ieder geval zorgvuldige voetzorg van belang. Zorgverleners moeten daarnaast overwegen bij patiënten met complicaties aan de benen en/of voeten te stoppen met SGLT2-remmers.

Welke renale studies zijn er?

Fabrikanten van SGLT2-remmers voeren studies uit naar de (cardio)renale effecten van deze middelen. Er zijn voor canagliflozine en dapagliflozine renale studies gepubliceerd:

• CREDENCE-studie naar canagliflozine (Perkovic, 2019)
• DAPA-CKD-studie naar dapagliflozine (Heerspink, 2020)

De resultaten van de EMPA-KIDNEY naar empagliflozine (clinicaltrials.gov, 2021) zijn nog niet bekend.

Hoe zijn de studies opgezet?

Aan de CREDENCE-studie naar canagliflozine deden 4.401 patiënten mee. De patiënten hadden DM2, verminderde nierfunctie (eGFR van 30 tot 90 ml/min/1,73 m²) en ernstige albuminurie (ACR 33,9 tot 565 mg/mmol). Alle patiënten gebruikten gelijktijdig een ACE-remmer of AT2-antagonist. De mediane follow-up was 2,6 jaar (Perkovic, 2019).

Aan de DAPA-CKD-studie naar dapagliflozine deden 4.304 patiënten mee. De patiënten hadden verminderde  nierfunctie (eGFR van 25 tot 75 ml/min/1,73 m²) en matig-ernstige tot ernstige albuminurie (ACR 22,6 tot 565 mg/mmol). Bijna alle patiënten gebruikten een ACE-remmer of AT2-antagonist. De mediane follow-up was 2,4 jaar (Heerspink, 2020).

Wat zijn de renale effecten?

De onderzochte SGLT2-remmers waren superieur aan placebo en veroorzaakten dus minder (cardio)renale complicaties dan placebo.

De CREDENCE-studie naar canagliflozine werd voortijdig gestopt vanwege effectiviteit van canagliflozine. Het primaire eindpunt was een combinatie van eindstadium nierfalen (nierdialyse, niertransplantatie of eGFR < 15 ml/min/1,73 m²), verdubbeling van het serumcreatininegehalte en renale of cardiovasculaire sterfte. Dit eindpunt trad 43,2 keer op per 1.000 patiëntjaren bij canagliflozine en 61,2 keer per 1.000 patiëntjaren bij placebo. Het verschil was statistisch significant: HR=0,70; 95%BI=0,59 tot 0,82. Het NNT is 22 gedurende 2,5 jaar (Perkovic, 2019).

De DAPA-CKD-studie naar dapagliflozine werd voortijdig gestopt vanwege effectiviteit van dapagliflozine. Het primaire eindpunt was een combinatie van eindstadium nierfalen (nierdialyse, niertransplantatie of eGFR < 15 ml/min/1,73 m²), minimaal 50% afname van de eGFR en renale of cardiovasculaire sterfte. Dit eindpunt trad op bij 9,2% van de patiënten met dapagliflozine en 14,5% van de patiënten met placebo. Het verschil was statistisch significant: HR=0,61; 95,5%BI=0,51 tot 0,72. Het NNT is 19 gedurende 2,4 jaar. Het effect was vergelijkbaar tussen patiënten met en zonder DM2 (Heerspink, 2020).

In deze tabel vindt u een overzicht van de kenmerken en resultaten van de studies.

Wat zijn de effecten op andere renale uitkomsten?

In de CREDENCE- en DAPA-CKD-studie zijn ook de uitkomsten op de afzonderlijke renale onderdelen van de primaire uitkomstmaat onderzocht. Deze uitkomsten kwamen minder vaak voor bij SGLT2-remmers dan bij placebo.

De resultaten voor canagliflozine waren:

• Eindstadium nierfalen: 20,4 versus 29,4 keer/1.000 patiëntjaren; HR=0,68; 95%BI=0,54 tot 0,86.
• Verdubbeling van serumcreatinine: 20,7 versus 33,8 keer/1.000 patiëntjaren; HR=0,60; 95%BI=0,48 tot 0,76.
• Renale sterfte: 0,3 versus 0,9 keer/1.000 patiëntjaren; HR niet bepaald.

De resultaten voor dapagliflozine waren:

• Eindstadium nierfalen: 5,1 versus 7,5%; HR=0,64; 95%BI=0,50 tot 0,82.
• Afname eGFR ≥ 50%: 5,2 versus 9,3%; HR=0,53; 95%BI=0,42 tot 0,67.
• Renale sterfte: < 0,1 versus 0,3%; HR niet bepaald.

In de eerste weken van de behandeling veroorzaakten de SGLT2-remmers een grotere afname van de eGFR, daarna was de afname juist kleiner dan bij placebo.

Bij patiënten met canagliflozine daalde de eGFR tijdens de eerste 3 weken van de behandeling met 3,72 ml/min/1,73 m² versus 0,55 ml/min/1,73 m² bij placebo. De jaarlijkse afname was 1,85 ml/min/1,73 m² voor canagliflozine versus 4,59 ml/min/1,73 m² bij placebo.

Bij patiënten met dapagliflozine daalde de eGFR tijdens de eerste 2 weken van de behandeling met 3,97 ml/min/1,73 m² versus 0,82 ml/min/1,73 m² bij placebo. De jaarlijkse afname was 1,67 ml/min/1,73 m² voor dapagliflozine versus 3,59 ml/min/1,73 m² bij placebo.

Wat is een verklaring voor de renale effecten?

SGLT2-remmers blokkeren een natrium-glucose cotransporter in de nieren. Deze remming stimuleert de excretie van glucose en natrium met de urine. Waarschijnlijk spelen meerdere mechanismen een rol bij de renale effecten. Mogelijke oorzaken voor een gunstig renaal effect zijn afname van de intraglomerulaire druk, diurese, verlaagde bloeddruk, gewichtsverlies, afname van urinezuur en verhoogde productie van erytrocyten (Rangaswami, 2020).

Wat zijn beperkingen van de studies?

Zowel de CREDENCE- als DAPA-CKD-studie is voortijdig beëindigd. Daardoor is de power van met name de secundaire uitkomsten verminderd. De gecombineerde uitkomstmaten maken de interpretatie voor de dagelijkse praktijk lastig. De primaire samengestelde uitkomstmaat bevat zowel renale als cardiale effecten. Daarnaast zijn de uitkomsten verdubbeling van serumcreatinine en afname van de eGFR met 50% minder klinisch relevant dan eindstadium nierfalen en sterfte.

In de CREDENCE- en DAPA-CKD-studie was de gemiddelde systolische bloeddruk (op baseline) hoger dan de aanbevolen streefwaarde van < 130 mmHg volgens de NHG-Standaard Chronische nierschade (NHG, 2018). Het daadwerkelijke risico op progressie van nierschade kan in de praktijk lager zijn bij optimale regulatie van de bloeddruk.

Tot slot is de studieduur beperkt, waardoor de langetermijneffecten onbekend blijven.

Wat betekent dit voor de dagelijkse praktijk?

• Canagliflozine vermindert de kans op eindstadium nierfalen, verdubbeling van serumcreatinine, renale of cardiovasculaire sterfte bij patiënten met DM2, eGFR 30 tot 90 ml/min/1,73 m² en ernstige albuminurie die al een ACE-remmer of AT2-antagonist gebruiken. Het NNT is 22 gedurende 2,5 jaar.
• Dapagliflozine vermindert de kans op eindstadium nierfalen, afname van de eGFR met 50%, renale of cardiovasculaire sterfte bij patiënten met eGFR 25 tot 75 ml/min/m² en matig-ernstige tot ernstige albuminurie die al een ACE-remmer of AT2-antagonist gebruiken (of deze niet verdragen). Het NNT is 19 gedurende 2,4 jaar. Het effect is vergelijkbaar tussen patiënten met en zonder DM2.
• In de NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (2018) staat dat de SGLT2-remmers gecontra-indiceerd zijn bij een eGFR < 60 ml/min/1,73 m² (NHG, 2018). Mede door deze studies zijn de SGLT2-remmers niet meer gecontra-indiceerd bij een eGFR van 30 tot 60 ml/min/1,73 m² (KNMP, 2021).