DPP4-remmers

DPP4-remmers zijn geregistreerd voor volwassenen met DM2 om de bloedglucoseregulatie te verbeteren. DPP4-remmers zijn geregistreerd:

• voor monotherapie als metformine niet in aanmerking komt
• voor combinatie met bloedglucoseverlagende middelen (SmPC's)

De medicamenteuze behandeling van DM2 richt zich op regulering van de bloedglucosewaarden. Het doel van de behandeling is verminderen van eventuele klachten en voorkomen of vertragen van micro- en macrovasculaire complicaties en mortaliteit. Niet-medicamenteuze adviezen (niet roken, voldoende lichaamsbeweging, afvallen bij BMI > 25 kg/m², gezonde voeding) zijn de hoeksteen van de behandeling van DM2 (NHG, 2018).

Wat is het effect op micro- en macrovasculaire complicaties en mortaliteit?

Linagliptine, saxagliptine en sitagliptine voorkomen geen macrovasculaire complicaties en mortaliteit in vergelijking met placebo bij patiënten met een verhoogd cardiovasculair risico (Rosenstock, 2018; Green, 2015; Scirica, 2013). Linagliptine voorkomt ook geen geen macrovasculaire complicaties en mortaliteit in vergelijking met het SU-derivaat glimepiride (Rosenstock, 2019). Van vildagliptine is niet bekend wat de effecten zijn op micro- en macrovasculaire complicaties en mortaliteit.

Linagliptine heeft ook geen effect op renale uitkomsten (Rosenstock, 2018). Het effect van DPP4-remmers op andere microvasculaire complicaties is niet bekend.

Wilt u meer weten over de cardiovasculaire effecten van DPP4-remmers? Lees dan de uitgebreide informatie over cardiovasculaire effecten.

Wat is het effect op het HbA1c?

DPP4-remmers verlagen het HbA1c met ongeveer 7 tot 9 mmol/mol ten opzichte van placebo. Dit effect is kleiner dan van metformine of SU-derivaten (11 mmol/mol) en insuline (> 18 mmol/mol). Bij insuline is het mogelijk de dosering op te titreren tot de gewenste HbA1c-daling is bereikt (NHG, 2018).

Wat is de langetermijnveiligheid?

Er zijn een aantal zorgen over de langetermijnveiligheid:

• Hartfalen. DPP4-remmer saxagliptine verhoogt mogelijk het risico op hartfalen (Scirica, 2013). Het is niet duidelijk of dit een groepseffect is van DPP4-remmers. Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over hartfalen.
• Pancreatitis en pancreascarcinoom. In sommige studies zijn DPP4-remmers geassocieerd met een verhoogd risico op pancreatitis en pancreascarcinoom. Het EMA en de FDA hebben het risico op pancreatitis en pancreascarcinoom onderzocht. Ze concluderen er geen bewijs is dat DPP4-remmers de kans op pancreatitis en pancreascarcinoom verhogen. Wel blijven ze het risico monitoren (Egan, 2014). Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over pancreatitis en pancreascarcinoom.
• Bulleus pemfigoïd. DPP4-remmers verhogen mogelijk de kans op bulleus pemfigoïd. Het is niet bekend hoe vaak dit voorkomt (SmPC's).

Wat zijn belangrijke bijwerkingen?

De meest voorkomende bijwerkingen van DPP4-remmers zijn hoofdpijn, infecties en gastro-intestinale bijwerkingen. Deze bijwerkingen komen bij maximaal 10% van de patiënten voor (SmPC's).

Hoe vaak komen hypoglykemieën voor?

DPP4-remmers veroorzaken zelf geen hypoglykemieën, omdat ze alleen werken in aanwezigheid van verhoogde glucosewaarden. Gebruikt de patiënt een DPP4-remmer in combinatie met een middel dat hypoglykemieën kan veroorzaken? Dan is de kans op hypoglykemieën wel groter (SmPC's).

Wat is het effect op het lichaamsgewicht?

DPP4-remmers hebben geen klinisch relevant effect op het lichaamsgewicht (SmPC's).

Wat zijn belangrijke contra-indicaties en interacties?

Saxagliptine is gecontra-indiceerd bij hartfalen (KNMP, 2020). Patiënten met (een vermoeden van) pancreatitis of bulleus pemfigoïd moeten stoppen met DPP4-remmers (SmPC's).

Wat is het advies bij verminderde nierfunctie?

Patiënten met verminderde nierfunctie kunnen linagliptine gebruiken. Bij saxagliptine, sitagliptine en vildagliptine is aanpassing van de dosering nodig (KNMP, 2020).

Welke plaats hebben DPP4-remmers in de NHG-richtlijn?

DPP4-remmers hebben in de NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (2018) alleen een plaats als alternatief voor insuline, als behandeling met insuline niet mogelijk is of op bezwaren stuit. De NHG-Standaard geeft de voorkeur aan metformine, SU-derivaten (bij voorkeur gliclazide) en (middel)langwerkende insuline (bij voorkeur NPH-insuline). In uitzonderingsgevallen kan de huisarts als stap 3 in de behandeling in plaats van insuline een DPP4-remmer of GLP1-agonist voorschrijven. Dit geldt alleen voor patiënten bij wie het HbA1c maximaal 15 mmol/mol boven de streefwaarde ligt. De huisarts kan kiezen voor een alternatief voor insuline bij:

• Patiënten bij wie het vermijden van een hypoglykemie van groot belang is, bijvoorbeeld bij beroepsmatige verkeersdeelnemers (DPP4-remmers of GLP1-agonisten).
• Patiënten met grote bezwaren tegen spuiten, of als spuiten en zelfcontrole moeilijk uitvoerbaar zijn (alleen DPP4-remmers).

De keuze tussen een DPP4-remmer en GLP1-agonist mede is afhankelijk van het BMI:

• Bij een BMI < 30 kg/m² komen alleen DPP4-remmers in aanmerking. 
• Bij een BMI van 30 tot 35 kg/m² hebben DPP4-remmers de voorkeur boven GLP1-agonisten, vanwege de toedieningsvorm, vergoedingsvoorwaarden en kosten.
• Bij een BMI > 35 kg/m² hebben GLP1-agonisten de voorkeur boven DPP4-remmers, vanwege het effect op gewicht (NHG, 2018).

Welke plaats hebben DPP4-remmers in de NIV-richtlijn?

De richtlijn Farmacotherapie bij Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn (2018) bespreekt de plaats van DPP4-remmers bij patiënten die niet uitkomen met het NHG-stappenplan en zijn doorverwezen naar de internist. Bij patiënten met een HbA1c > 15 mmol/mol boven de streefwaarde ondanks metformine, een SU-derivaat en insuline gaat de voorkeur uit naar intensivering van de insulinebehandeling boven behandeling met DPP4-remmers (NIV, 2018). 

Welke plaats hebben GLP1-agonisten in de NIV-richtlijn voor DM2 bij ouderen?

De richtlijn Dipeptidyl-peptidase-4 (DPP4)-remmers bij de behandeling van ouderen met diabetes mellitus type 2 (DM2) (2018) adviseert DPP4-remmers bij 70-plussers te overwegen in individuele gevallen. Het gaat dan om:

• Monotherapie bij patiënten met intolerantie voor metformine en contra-indicatie voor - of hypoglykemieën bij - een SU-derivaat.
• Monotherapie bij patiënten met gestoorde nierfunctie en contra-indicatie voor (hoge dosering) metformine en SU-derivaat.
• Combinatie met metformine bij herhaaldelijke hypoglykemieën bij een SU-derivaat of sterk verhoogd risico op hypoglykemieën.

De richtlijn adviseert geen DPP4-remmer voor te schrijven aan ouderen met een HbA1c dat ver af ligt van de streefwaarde, hartfalen of pancreatitis (NIV, 2018).

Welke plaats hebben DPP4-remmers in de Verenso-richtlijn voor DM2 bij kwetsbare ouderen?

De Verenso-richtlijn Verantwoorde diabeteszorg bij kwetsbare ouderen in thuissituatie, verzorgings- en verpleeghuizen (2011) raadt DPP4-remmers bij kwetsbare ouderen af. Volgens Verenso zijn er onvoldoende voordelen ten opzichte van bestaande middelen en onvoldoende gegevens over effectiviteit en veiligheid op lange termijn (Verenso, 2011).

Wat zijn de kosten?

DPP4-remmers kosten ongeveer € 470 tot € 540 per jaar. Dat is duurder dan metformine, gliclazide en NPH-insuline:

• metformine kost ongeveer € 29 per jaar
• gliclazide kost ongeveer € 44 per jaar (tabletten 30 mg) of ongeveer € 39 per jaar (tabletten 80 mg)
• NPH-insuline kost ongeveer € 74 per jaar voor 10 eenheden per dag (FK, 2020)

Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over kosten.

Wat zijn de vergoedingsvoorwaarden?

Patiënten met insuline krijgen DPP4-remmers niet vergoed. Patiënten krijgen DPP4-remmers alleen vergoed in één van de volgende situaties:

• monotherapie
• combinatie met alleen metformine
• combinatie met alleen een SU-derivaat
• combinatie met alleen metformine en een SU-derivaat (VWS, 2020)

DPP4-remmers zijn alleen als tablet beschikbaar voor oraal gebruik. Patiënten kunnen DPP4-remmers elk moment van de dag innemen. De aanbevolen dosering is eenmaal per dag. Voor vildagliptine is de aanbevolen dosering tweemaal per dag (SmPC's).

Incidenten met nieuwe geneesmiddelen? Meld deze bij Voorkomen Medicatie-Incidenten.

DPP4-remmers remmen het enzym DPP4. DPP4 zorgt voor de afbraak van incretinehormonen, zoals GIP en GLP1. Deze hormonen stimuleren de insulineafgifte en remmen de glucagonafgifte. Doordat DPP4-remmers de afbraak van deze hormonen remmen, werken de hormonen langer (SmPC's).

• Er zijn een aantal DPP4-remmers geregistreerd die nog niet op de markt zijn in Nederland. Het gaat om alogliptine en twee combinatiepreparaten van DPP4-remmers met SGLT2-remmers: saxagliptine/dapagliflozine en linagliptine/empagliflozine.
• Er is onderzoek gaande naar omarigliptine. Dit is een DPP4-remmer met wekelijkse toediening.
• Sitagliptine is de eerste DPP4-remmer die op de markt kwam. Het medicijn is sinds 2007 geregistreerd. Het patent zal in de komende jaren verlopen.

• Artikelen (Geneesmiddelenbulletin)
• Beoordelingsrapporten (Zorginstituut Nederland)
• Farmacotherapeutisch Kompas (Zorginstituut Nederland)
• Gemelde bijwerkingen (Bijwerkingencentrum Lareb)
• Medicatie-incidenten (VMI)
• Medicijnkosten (Zorginstituut Nederland)
• Officiële productinformatie en bijsluiter (CBG)
• Patiëntervaringen (IVM)

Neem contact op

Let op: deze pagina wordt met ingang van januari 2021 niet meer onderhouden. 

In onderstaande tabel staan de kosten voor de DPP4-remmers voor 1 jaar. De kosten gaan uit van de laagste onderhoudsdosering.

Metformine kost per jaar € 29,12 (2.000 mg/dag) tot € 32,46 (3.000 mg/dag).

Gliclazide kost per jaar € 43,68 (60 mg/dag, tabletten van 30 mg) of € 38,83 (160 mg/dag, tabletten van 80 mg).

NPH-insuline kost per jaar € 73,99 (wegwerpspuit) voor 10 eenheden per dag. 

Verantwoording

De prijzen van de geneesmiddelen zijn afkomstig van www.farmacotherapeutischkompas.nl. De kosten zijn berekend voor 365 dagen. De kosten zijn inclusief BTW (9%) en exclusief het aflevertarief. De prijzen zijn van augustus 2020.

Let op: deze pagina wordt met ingang van januari 2021 niet meer onderhouden. 

Wat is het risico op hartfalen in de cardiovasculaire veiligheidsstudies?

Fabrikanten van nieuwe bloedglucoseverlagende middelen moeten studies uitvoeren naar de cardiovasculaire veiligheid. In de cardiovasculaire veiligheidsstudie naar saxagliptine (de SAVOR-TIMI 53-studie) werd een verhoogd risico op hartfalen gevonden. Ziekenhuisopnames voor hartfalen traden op bij 289 van de 8.280 patiënten met saxagliptine (3,5%). Bij placebo was dit bij 228 van de 8.212 patiënten (2,8%). Het verschil was statistisch significant: HR=1,27; 95%BI=1,07 tot 1,51 (Scirica, 2013).

Na de SAVOR-TIMI 53-studie zijn nog 4 cardiovasculaire veiligheidsstudies uitgevoerd: de EXAMINE-studie naar alogliptine (White, 2013), de CARMELINA-studie naar linagliptine (Rosenstock, 2018), de CAROLINA-studie naar linagliptine (Rosenstock, 2019) en de TECOS-studie naar sitagliptine (Green, 2015).

Uit een post hoc analyse van de EXAMINE-studie bleek geen verhoogd risico op ziekenhuisopnames door hartfalen bij alogliptine. Ziekenhuisopname door hartfalen trad op bij 85 van de 2.701 van de patiënten met alogliptine (3,1%) versus 79 van de 2.679 van de patiënten met placebo (2,9%). Het verschil was niet statistisch significant: HR=1,07; 95%BI=0,79 tot 1,46 (Zannad, 2015).

In de CARMELINA-studie naar linagliptine was er eveneens geen significant verschil. Ziekenhuisopname door hartfalen trad op bij 209 van de 3.494 van de patiënten met linagliptine (6,0%) versus 226 van de 3.485 van de patiënten met placebo (6,5%). Het verschil was niet statistisch significant: HR=0,90; 95%BI=0,74 tot 1,08 (Rosenstock, 2018).

De CARMELINA-studie vergeleek linagliptine met het SU-derivaat glimepiride. Er was geen significant verschil in het aantal ziekenhuisopnames voor hartfalen. Ziekenhuisopname door hartfalen trad op bij 112 van de 3.032 van de patiënten met linagliptine (3,7%) versus 92 van de 3.010 van de patiënten met glimepiride (3,1%). Het verschil was niet statistisch significant: HR=1,21; 95%BI=0,92 tot 1,59 (Rosenstock, 2019).

Ook in de TECOS-studie naar sitagliptine was er geen significant verschil. Ziekenhuisopname door hartfalen trad op bij 228 van de 7.332 van de patiënten met sitagliptine (3,1%) versus 229 van de 7.339 van de patiënten met placebo (3,1%). Het verschil was niet statistisch significant: HR=1,00; 95%BI=0,83 tot 1,20 (Green, 2015).

Wat is het risico op hartfalen in meta-analyses?

Uit een meta-analyse van de 4 placebogecontroleerde studies blijkt geen verhoogd risico op ziekenhuisopname voor hartfalen: RR=1,06; 95%BI=0,96 tot 1,17. Er zit echt wel wat heterogeniteit tussen de studies, wat de conclusie bemoeilijkt (Kumar Singh, 2019). Door de tegenstrijdige resultaten uit de verschillende studies blijft onduidelijk of het verhoogde risico op hartfalen uit de SAVOR-TIMI 53-studie een toevalsbevinding was, of er werkelijk sprake is van een verhoogd risico en of er sprake is van een groepseffect (Xia, 2017).

Welke voorzorgsmaatregelen zijn nodig?

De NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (2018) raadt voorschrijven van saxagliptine af in verband met het mogelijk verhoogde risico op hartfalen (NHG, 2018).

Wat betekent dit voor de dagelijkse praktijk?

• Er zijn geen definitieve conclusies te trekken over een oorzakelijk verband tussen gebruik van DPP4-remmers en hartfalen. Op basis van de grote cardiovasculaire veiligheidsstudies lijkt het risico alleen verhoogd bij saxagliptine.
• De NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (2018) raadt voorschrijven van saxagliptine af in verband met het mogelijk verhoogde risico op hartfalen.

Let op: deze pagina wordt met ingang van januari 2021 niet meer onderhouden. 

Welke cardiovasculaire veiligheidsstudies zijn er?

Fabrikanten van nieuwe bloedglucoseverlagende middelen moeten studies uitvoeren naar de cardiovasculaire veiligheid. Deze eis van de registratieautoriteiten is ontstaan na het intrekken van de registratie van het bloedglucoseverlagende middel rosiglitazon (Avandia^®) vanwege een toename van cardiovasculaire complicaties. Er is voor 4 DPP4-remmers cardiovasculair veiligheidsonderzoek gepubliceerd:

• EXAMINE-studie naar alogliptine (White, 2013). Alogliptine is in Nederland niet op de markt.
• CARMELINA-studie en CAROLINA-studie naar linagliptine (Rosenstock, 2018; Rosenstock, 2019).
• SAVOR-TIMI 53-studie naar saxagliptine (Scirica, 2013).
• TECOS-studie naar sitagliptine (Green, 2015).

De CAROLINA-studie vergeleek linagliptine met het SU-derivaat glimepiride. Alle andere studies vergeleken met placebo. 

Hoe zijn de studies opgezet?

Het primaire doel van de cardiovasculaire veiligheidsstudies is aantonen dat de DPP4-remmers non-inferieur zijn aan placebo of andere bloedglucoseverlagende middelen wat betreft cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. Non-inferieur betekent hier dat de DPP4-remmer niet meer cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit veroorzaakt dan placebo of een ander bloedglucoseverlagend middel. Is de DPP4-remmer non-inferieur? Dan kijken onderzoekers vaak ook of het middel superieur is. Dit moeten zij wel vooraf in de studieprotocollen opnemen. Superieur betekent in dit geval dat de DPP4-remmer minder cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit veroorzaakt dan placebo of een ander bloedglucoseverlagend middel. De studies zijn uitgevoerd bij patiënten met een hoog risico op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit.

De EXAMINE-studie vergeleek alogliptine met placebo. Er deden 5.380 patiënten mee. De mediane follow-up was 18 maanden. De patiënten hadden in de 15 tot 90 dagen voorafgaand aan de studie een myocardinfarct of ziekenhuisopname vanwege instabiele angina pectoris gehad (White, 2013).

De CARMELINA-studie vergeleek linagliptine met placebo. Er deden 6.979 patiënten mee. De mediane follow-up was 2,2 jaar. De patiënten hadden:

• een voorgeschiedenis van ischemische hartziekten, beroerte of perifere vasculaire aandoeningen, en
• micro- of macroalbuminurie, en
• een eGFR van 15 tot 45 ml/min, of een eGFR van 45 tot 75 ml/min/1,73 m² en een albumine/creatinine ratio van minimaal 22,6 mg/mmol (Rosenstock, 2018).

De CAROLINA-studie vergeleek linagliptine met glimepiride. Er deden 6.033 patiënten mee. De mediane follow-up was 6,3 jaar. De patiënten hadden een atherosclerotische aandoening in de voorgeschiedenis, minimaal 2 risicofactoren voor cardiovasculaire aandoeningen, waren 70 jaar of ouder of hadden microvasculaire complicaties (Rosenstock, 2019). 

De SAVOR-TIMI 53-studie vergeleek saxagliptine met placebo. Er deden 16.492 patiënten mee. De patiënten hadden een cardiovasculaire aandoening in de voorgeschiedenis, of meerdere risicofactoren voor cardiovasculaire aandoeningen. De mediane follow-up was 2,1 jaar (Scirica, 2013).

De TECOS-studie vergeleek sitagliptine met placebo. Er deden 14.671 patiënten mee. De patiënten hadden een cardiovasculaire aandoening in de voorgeschiedenis. De mediane follow-up was 3,0 jaar (Green, 2015).

Wat zijn de resultaten?

De onderzochte DPP4-remmers waren non-inferieur aan placebo en dus cardiovasculair veilig. Ze waren niet superieur aan placebo. Ze voorkómen dus geen cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit ten opzichte van placebo. Linagliptine was ook non-inferieur aan glimepiride. Ook voorkomt linagliptine geen cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit ten opzichte van glimepiride.

In de EXAMINE-studie naar alogliptine was het primaire eindpunt een combinatie van cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct en niet-fatale beroerte. Dit eindpunt trad op bij 11,3% van de patiënten met alogliptine en 11,8% van de patiënten met placebo. Het verschil was niet statistisch significant: HR=0,96; bovenste grens van het betrouwbaarheidsinterval=1,16 (White, 2013).

In de CARMELINA-studie naar linagliptine was het primaire eindpunt een combinatie van cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct en niet-fatale beroerte. Dit eindpunt trad op bij 12,4% van de patiënten met linagliptine en 12,1% van de patiënten met placebo. Het verschil was niet statistisch significant: HR=1,02; 95%BI=0,89 tot 1,17 (Rosenstock, 2018).

In de CAROLINA-studie naar linagliptine was het primaire eindpunt een combinatie van cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct en niet-fatale beroerte. Dit eindpunt trad op bij 11,8% van de patiënten met linagliptine en 12,0% van de patiënten met glimepiride. Het verschil was niet statistisch significant: HR=0,98; 95,47%BI=0,84 tot 1,14 (Rosenstock, 2019).

In de SAVOR-TIMI 53-studie naar saxagliptine was het primaire eindpunt een combinatie van cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct en niet-fatale beroerte. Dit eindpunt trad op bij 7,3% van de patiënten met saxagliptine en 7,2% van de patiënten met placebo. Het verschil was niet statistisch significant: HR=1,00; 95%BI=0,89 tot 1,12. Saxagliptine verhoogde de kans op ziekenhuisopnames door hartfalen. Ziekenhuisopnames voor hartfalen traden op bij 3,5% van de patiënten met saxagliptine en 2,8% van de patiënten met placebo. Het verschil was statistisch significant: HR=1,27; 95%BI=1,07 tot 1,51 (Scirica, 2013).

In de TECOS-studie naar sitagliptine was het primaire eindpunt een combinatie van cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct, niet-fatale beroerte en ziekenhuisopname voor angina pectoris. Dit eindpunt trad op bij 11,4% van de patiënten met sitagliptine en 11,6% van de patiënten met placebo. Het verschil was niet statistisch significant: HR=0,98; 95%BI=0,89 tot 1,08 (Green, 2015).

Alfayez et al. voerden een meta-analyse uit op de 4 placebogecontroleerde studies. Zij concluderen dat DPP4-remmers in vergelijking met placebo een neutraal effect hebben op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit: OR=0,99; 95%BI=0,93 tot 1,06 (Alfayez, 2019). Crowley et al. onderzochten de invloed van het gebruik van metformine op de uitkomsten van de EXAMINE-, SAVOR-TIMI 53- en TECOS-studie. Bij de patiënten die ook metformine gebruikten, was er een trend naar een verlaagd cardiovasculair risico: HR=0,92; 95%BI=0,84 tot 1,01. Bij de patiënten zonder metformine was er juist een trend naar een verhoogd risico: HR=1,10; 95%BI=0,97 en 1,26. Het verschil in cardiovasculair risico tussen beide groepen was statistisch significant (p=0,036) (Crowley, 2017).

In deze tabel vindt u een overzicht van de kenmerken en resultaten van de studies.

* het betreft hier de bovenste grens van het betrouwbaarheidsinterval.
** het betreft hier het 95,47%BI. 

Wat zijn de beperkingen van de studies?

Een belangrijke kanttekening bij deze resultaten is dat de studies zijn uitgevoerd bij alleen patiënten met een hoog cardiovasculair risico. In Nederland heeft maximaal 38% van de patiënten met DM2 een cardiovasculaire aandoening (Wermeling, 2012). De resultaten van deze studies zijn daarmee niet automatisch van toepassing op de algemene populatie patiënten met DM2.

Een andere kanttekening is de beperkte studieduur. De meeste patiënten in de cardiovasculaire veiligheidsstudies zijn maximaal 3 jaar gevolgd, alleen de studieduur van de CAROLINA-studie was met 6,2 jaar langer. De meeste patiënten met DM2 gebruiken veel langer medicatie. Ook vergeleken de meeste studies alleen met placebo. Alleen de CAROLINA-studie vergeleek met andere behandeling. Glimepiride is in Nederland echter niet het SU-derivaat dat de voorkeur heeft. De NHG-Standaard geeft de voorkeur aan gliclazide (NHG, 2018)

Wat betekent dit voor mijn praktijk?

• Alogliptine, linagliptine, saxagliptine en sitagliptine veroorzaken niet meer cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit dan placebo bij patiënten met hoog cardiovasculair risico. De middelen voorkómen geen cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit ten opzichte van placebo..
• Linagliptine veroorzaakt niet meer cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit dan glimepiride bij patiënten met hoog cardiovasculair risico. Linagliptine voorkomt geen cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit ten opzichte van glimepiride.
• Saxagliptine verhoogt het risico op ziekenhuisopnames door hartfalen.
• De resultaten zijn beperkt van toepassing op patiënten in de algemene populatie. Ook is niet bekend wat de effecten zijn bij patiënten die de DPP4-remmer langer dan 6,2 jaar gebruiken.
• Het is niet bekend hoe DPP4-remmers zich verhouden tot gliclazide of insuline wat betreft het cardiovasculair risico. 
• Het is onduidelijk wat de invloed van metforminegebruik is geweest op de resultaten van deze studies.

Let op: deze pagina wordt met ingang van januari 2021 niet meer onderhouden. 

Wat is het risico op pancreatitis en pancreascarcinoom?

Sinds de registratie van de eerste DPP4-remmer en GLP1-agonist zijn er diverse meldingen geweest over pancreatitis en pancreascarcinoom. Een observationele studie uit 2013 toonde een verband aan tussen gebruik van DPP4-remmer sitagliptine of GLP1-agonist exenatide en pancreatitis. In deze case-control-studie werden 1.269 patiënten met DM2 en een ziekenhuisopname voor pancreatitis gematcht met 1.269 patiënten met DM2 zonder ziekenhuisopname voor pancreatitis. Het gebruik van exenatide of sitagliptine ging gepaard met een significant verhoogd risico op ziekenhuisopname als gevolg van pancreatitis: OR=2,07; 95%BI=1,36 tot 3,13 (Singh, 2013). Vlak hierna verscheen een studie naar veranderingen in de pancreas bij overleden patiënten met DM2. Uit deze studie bleek dat DPP4-remmers en GLP1-agonisten mogelijk gepaard gaan met een verhoogd risico op pancreatitis en cellulaire veranderingen die een voorbode kunnen zijn van pancreascarcinoom (Butler, 2013).

Wat is het standpunt van het EMA en de FDA?

Mede naar aanleiding van bovenstaande studies zijn het EMA en de FDA een onderzoek gestart naar een mogelijk verband tussen DPP4-remmers en GLP1-agonisten en pancreatitis/pancreascarcinoom. Op basis van post-marketing meldingen, preklinische studies, meldingen in veiligheidsdatabases en beschikbare klinische studies kwamen ze tot de conclusie dat er geen bewijs is voor een causale relatie. Wel is er meer onderzoek nodig voor een definitieve conclusie (Egan, 2014).

Wat zijn de resultaten uit de cardiovasculaire veiligheidsstudies?

De grootschalige cardiovasculaire veiligheidsstudies naar DPP4-remmers en GLP1-agonisten zijn gepubliceerd na het standpunt van het EMA en de FDA. In deze studies blijkt het risico op acute pancreatitis bij DPP4-remmers significant verhoogd ten opzichte van placebo. Er zijn geen verschillen aangetoond tussen DPP4-remmers en placebo wat betreft het veroorzaken van pancreascarcinoom. De resultaten van de studies naar GLP1-agonisten staan beschreven in de medicijngroep GLP1-agonisten.

Pancreatitis

In onderstaande tabel staat het aantal gevallen van acute pancreatitis in de 5 cardiovasculaire veiligheidsstudies naar DPP4-remmers. Uit een meta-analyse van de 4 placebogecontroleerde studies blijkt een verhoogd risico op acute pancreatitis ten opzichte van placebo: Rate Ratio=1,75; 95%BI=1,14 tot 2,70. Op grond van dit resultaat is de toename in het absolute risico klein (0,15%). Dat komt overeen met een NNH van 664 gedurende 3 jaar (Abd El Aziz, 2020). In de CAROLINA-studie was er geen verschil tussen linagliptine en glimepiride (Rosenstock, 2019). 

Pancreascarcinoom

In de cardiovasculaire veiligheidsstudies zijn geen significante verschillen gevonden in de incidentie van pancreascarcinoom. De follow-up in deze placebogecontroleerde studies (maximaal 3,0 jaar) is echter ook erg kort voor het kunnen detecteren van een eventueel verschil in incidentie van pancreascarcinoom. In vergelijking met glimepiride is er ook geen significant verschil. 

In onderstaande tabel staat het aantal gevallen van pancreascarcinoom in de 5 cardiovasculaire veiligheidsstudies naar DPP4-remmers. Uit een meta-analyse van de 4 placebogecontroleerde studies blijkt dat er geen significant verschil is tussen DPP4-remmers en placebo: Risk Ratio=0,97; 95%BI=0,42 tot 2,25 (Abd El Aziz, 2020).

Welke voorzorgsmaatregelen zijn nodig?

Patiënten met (een vermoeden van) pancreatitis moeten stoppen met DPP4-remmers (SmPC's). De NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (2018) noemt pancreatitis in de voorgeschiedenis als een contra-indicatie voor het voorschrijven van DPP4-remmers (NHG, 2018).

Wat betekent dit voor de dagelijkse praktijk?

• Er zijn geen definitieve conclusies te trekken over een verband tussen gebruik van DPP4-remmers en pancreatitis. Op basis van de grote cardiovasculaire veiligheidsstudies lijkt het risico verhoogd. Het absolute risico is laag.
• Er is geen verband aangetoond tussen DPP4-remmers en pancreascarcinoom. De follow-up van de studies is echter waarschijnlijk ook te kort om een eventueel verschil te kunnen aantonen ten opzichte van placebo.
• Patiënten met (een vermoeden van) pancreatitis moeten stoppen met DPP4-remmers. Bij patiënten met pancreascarcinoom of pancreatitis in de voorgeschiedenis is terughoudendheid met deze middelen aanbevolen.