LABA/LAMA/ICS

De volgende combinatiepreparaten LABA/LAMA/ICS zijn geregistreerd voor de onderhoudsbehandeling van volwassenen met matige tot ernstige COPD, die niet voldoende effect hebben van LABA/ICS of LABA/LAMA (SmPC’s):

• Formoterol/glycopyrronium/beclometason
• Formoterol/glycopyrronium/budesonide
• Fluticason/umeclidinium/vilanterol

Het doel van de behandeling bij COPD is verminderen van de klachten en verbeteren van het inspanningsvermogen. Op langere termijn is het doel voorkomen of uitstellen van achteruitgang van de longfunctie, exacerbaties, invaliditeit en mortaliteit. Veranderingen van leefstijl, zoals stoppen met roken en meer bewegen, zijn de basis van het beleid (NHG, 2021).

Studies die de effectiviteit van de verschillende geregistreerde combinatiepreparaten LABA/LAMA/ICS met elkaar vergelijken ontbreken.

Wat is het effect op de kwaliteit van leven bij COPD?

Het effect op de ziekte-gerelateerde kwaliteit van leven wordt gemeten met de SGRQ. Dit is een vragenlijst met 50 items. Hoe hoger de score, hoe meer beperkingen de patiënt ervaart. De maximale score is 100 punten. Een afname van minimaal 4 punten is klinisch relevant.

Vergelijkende studies tussen LABA/LAMA/ICS en LABA/ICS laten geen klinisch relevant onderling verschil zien in verbetering van de SGRQ (maat voor klachten) bij COPD (SmPC’s).

Wat is het effect op longfunctie bij COPD?

Het effect op de longfunctie wordt gemeten met de dal-FEV₁. Dit is het volume dat de patiënt 1 uur voor inhalatie in 1 seconde kan uitademen. Een toename van 100 ml is klinisch relevant. 

Bij patiënten met matige tot ernstige COPD is drievoudige combinatietherapie met één inhalator non-inferieur aan gebruik van twee inhalatoren qua effect op de longfunctie (Bremner, 2018).

Beclometason/formoterol/glycopyrronium verbetert de dal-FEV₁ met 81 ml ten opzichte van beclometason/formoterol. Dit verschil is niet klinisch relevant. Het verschil in FEV₁ 2 uur na toediening was 117 ml. Dit verschil is wel significant (Assessment report, 2017)

Fluticasonfuroaat/umeclidinium/vilanterol geeft in de registratiestudie een klinisch relevante verbetering van de dal-FEV₁ in vergelijking met budesonide/formoterol (171 ml). Dit is ook het geval bij twee studies met als vergelijking fluticasonfuroaat/vilanterol (122 tot 124 ml) (SmPC, 2020). 

Formoterol/glycopyrronium/budeson geen klinisch relevante verbetering van de dal-FEV₁ in vergelijking met ormoterol/glycopyrronium (22 tot 43 ml) en formoterol/budesonide (74 tot 76 ml). Het effect op de dal-FEV₁ is vergelijkbaar met andere combinatiepreparaten LABA/LAMA/ICS (Ferguson, 2020).

Wat is het effect op longaanvallen bij COPD?

De grens voor klinische relevantie is 20% volgens het EMA (Assessment report, 2017; Calverley, 2005).

Beclometason/formoterol/glycopyrronium verminderde het aantal matige tot ernstige exacerbaties bij COPD ten opzichte van indacaterol/glycopyrronium, beclometason/formoterol en tiotropium. Alleen het verschil  met beclometason/formoterol en tiotropium (23% en 20%) is klinisch relevant  (Assessment report, 2017, Calverley, 2005, Papi, 2018).

Uit een vergelijkende studie van fluticasonfuroaat/umeclidinium/vilanterol met fluticasonfuroaat/vilanterol en umeclidinium/vilanterol blijkt drievoudige therapie het meest effectief in verminderen van matige of ernstige exacerbaties bij patiënten met matige tot ernstige COPD. Met fluticasonfuroaat/umeclidinium/vilanterol bedroeg het aantal matige of ernstige exacerbaties 0,91 per jaar. Dit was 15% minder dan bij fluticasonfuroaat/umeclidinium (1,07 per jaar) en 25% minder dan bij umeclidinium/vilanterol (1,21 per jaar) (Lipson, 2018; Dobler, 2018).

Formoterol/glycopyrronium/budesonide vermindert het aantal longaanvallen met 24% ten opzichte van formoterol/ glycopyrronium (1,08 versus 1,42 aanvallen per jaar) en met 13% ten opzichte van formoterol/budesonide (1,08 versus 1,24 aanvallen per jaar) (EPAR, 2021). Het effect op de vermindering van het aantal longaanvallen is vergelijkbaar met andere combinatiepreparaten LABA/LAMA/ICS (Ferguson, 2020).

Wat is het effect op mortaliteit?

Voor beclometason/formoterol/glycopyrronium is geen effect aangetoond op mortaliteit.

Fluticasonfuroaat/umeclidinium/vilanterol vermindert de mortaliteit in vergelijking met umeclidinium/vilanterol. In een studie van 52 weken was de mortaliteit in de groep met fluticasonfuroaat/umeclidinium/vilanterol 2,36%. In de groep met umeclidinium/vilanterol was dat 3,19% en in de groep met fluticasonfuroaat/vilanterol 2,64%. Alleen het verschil met umeclidinium/vilanterol was significant (Lipson, 2019). 

Formoterol/glycopyrronium/budesonide vermindert de mortaliteit in vergelijking met formoterol/glycopyrronium. In een studie van 52 weken was de mortaliteit in de groep met formoterol/glycopyrronium/budesonide 1,7%. In de groep met formoterol/glycopyrronium was dat 3,0% en in de groep met budesonide/formoterol 2,2%. Alleen het verschil met formoterol/glycopyrronium is significant (Martinez, 2020).

Wat zijn belangrijke bijwerkingen?

De bijwerkingen komen overeen met de bijwerkingen die bekend zijn van LABA's, LAMA's en ICS. Bijwerkingen die bij meer dan 1 tot 10% van de patiënten voorkomen zijn onder andere pneumonie, (naso)faryngitis en hoofdpijn (SmPC’s). Uit een meta-analyse blijkt dat pneumonie vaker voorkomt bij LABA/LAMA/ICS dan bij LAMA/LABA (relatief risico 1.53, 95% betrouwbaarheidsinterval 1.25 - 1.87) (Zheng, 2019). Een andere meta-analyse toont vergelijkbare resulaten (relatief risico 1.38, 95% betrouwbaarheidsinterval 1.14 - 1.67) (Lai, 2019). Bij gebruik van 52 weken was er bij gebruik van fluticason/umeclidinium/vilanterol geen toename in het aantal cardiovasculaire incidenten ten opzichte van fluticasonfuroaat/vilanterol or umeclidinium/vilanterol (Day, 2020).

Wat is de langetermijnveiligheid?

Bij geïnhaleerde corticosteroïden kunnen systemische effecten optreden. De kans daarop neemt toe bij hoge doseringen en lange gebruiksduur (SmPC's). 

Fluticasonfuroaat/umeclidinium/vilanterol is onderworpen aan aanvullende monitoring. Het CBG verzoekt vraagt patiënten en zorgverleners extra alert te zijn op bijwerkingen en deze te melden (SmPC, 2020). 

Wat zijn belangrijke contra-indicaties en interacties?

De contra-indicaties en interacties zijn gelijk aan die van LABA's, LAMA's en ICS.

Gebruik van niet-selectieve β-blokkers wordt ontraden (SmPC’s).

Welke plaats heeft drievoudige combinatietherapie in de NHG-Standaard COPD?

De NHG-Standaard COPD (2021) adviseert terughoudend te zijn met drievoudige combinatietherapie. Wanneer de patiënt al twee luchtwegverwijders gebruikt, adviseert de standaard om één van beide te staken bij een indicatie voor ICS. Een behandelaar kan ICS overwegen wanneer bij een patiënt frequente longaanvallen optreden ondanks onderhoudsbehandeling met (een) langwerkende luchtwegverwijder(s) (≥ 2 prednis(ol)on of antibioticakuren of 1 ziekenhuisopname per jaar in verband met COPD). Verder adviseert de standaard om niet direct te starten met een drievoudig combinatiepreparaat, maar in eerste instantie een monopreparaat toe te voegen en daarvan het effect en de mogelijke bijwerkingen te evalueren (NHG, 2021).

Welke plaats heeft drievoudige combinatietherapie in de GOLD-richtlijn?

De internationale GOLD-richtlijn COPD (2021) noemt ICS als toevoeging aan LABA of LABA/LAMA als optie bij patiënten met:

• meer dan 300 cellen bloedeosinofielen/µl,
• COPD ziekenhuisopname in de voorgeschiedenis
• 2 of meer matig ernstige exacerbaties per jaar
• huidig astma of astma in de voorgeschiedenis (GOLD, 2021).

Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over de GOLD-richtlijn.

Wat zijn de kosten?

Beclometason/formoterol/glycopyrronium, fluticason/umeclidinium/vilanterol en formoterol/glycopyrronium/budesonide kosten in de aanbevolen dosering voor COPD allemaal ongeveer € 700 per jaar.

Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over kosten.

Wat zijn de vergoedingsvoorwaarden?

Alle preparaten voor drievoudige combinatietherapie worden volledig vergoed zonder aanvullende voorwaarden (Medicijnkosten, 2021).

Bij gebruik van een combinatiepreparaat LABA/LAMA/ICS is aanpassing van de dosering van de individuele middelen niet mogelijk.

Voor beclometason/formoterol/glycopyrronium en formoterol/glycopyrronium/budesonide geldt een tweemaal daagse dosering van twee inhalaties met een dosisaerosol.
Voor fluticasonfuroaat/umeclidinium/vilanterol geldt een eenmaal daags van een inhalatie via een multidose poederinhalator (SmPC’s).

Ongebruikte verpakkingen beclometason/formoterol/glycopyrronium moeten in de koelkast worden bewaard.

Voordat de patiënt start met drievoudige combinatietherapie moet de arts nagaan of de patiënt de juiste inhalatietechniek hanteert en of hij voldoende therapietrouw is. Een goede inhalatietechniek is cruciaal voor de werking van de medicatie. Voor poederinhalatoren moeten patiënten in staat zijn voldoende krachtig en diep in te ademen (HW, 2014). Wilt u meer weten? Kijk voor protocollen, filmpjes en gebruiksaanwijzingen op de website van Long Alliantie Nederland (LAN). Op de website Apotheek.nl vindt u ook inhalatie-instructies.

Incidenten met nieuwe geneesmiddelen? Meld deze bij Voorkomen Medicatie-Incidenten.

• LABA's stimuleren de bèta-receptoren. Ze hebben een hoge selectiviteit voor de bèta-2-receptoren. Stimulatie van deze receptoren leidt tot relaxatie van de tracheale en bronchiale spieren. Hierdoor verwijden de luchtwegen.
• LAMA's remmen het effect van acetylcholine door competitieve blokkade van muscarinereceptoren. Remming van deze receptoren leidt tot relaxatie van de tracheale en bronchiale spieren, waardoor de luchtwegen verwijden.
• Het werkingsmechanisme van ICS bij COPD is niet precies bekend. Waarschijnlijk speelt de ontstekingsremmende werking een rol (SmPC’s).

• Er start een vergelijkend onderzoek van tiotropium/olodaterol met drievoudige combinatietherapie bij COPD. Primaire uitkomstmaat is het effect op de tijd tot een eerste matige tot ernstige exacerbatie De onderzoeksresultaten worden in 2021 verwacht (Clinicaltrials.gov, 2020).
• Fluticason/umeclidinium/vilanterol is geregistreerd voor COPD. De fabrikant heeft een registratieaanvraag ingediend voor de toepassing bij astma (Horizonscan Geneesmiddelen, 2020). Resultaten van een fase-3 studie zijn gepubliceerd (Lee, 2020). Het EMA adviseerde op 25 februari 2021 negatief over deze indicatieuitbreiding (EMA, 2021).
• Beclometason/formoterol/glycopyrronium was reeds beschikbaar als dosisaerosol en is in april 2021 ook geregistreerd als poederinhalator. Het middel zal volgens de fabrikant medio september in Nederland op de markt komen.

• Artikelen (Geneesmiddelenbulletin)
• Beoordelingsrapporten (Zorginstituut Nederland)
• Farmacotherapeutisch Kompas (Zorginstituut Nederland)
• Gemelde bijwerkingen (Bijwerkingencentrum Lareb)
• Medicatie-incidenten (VMI)
• Medicijnkosten (Zorginstituut Nederland)
• Officiële productinformatie en bijsluiter (CBG)
• Patiëntervaringen (IVM)

Neem contact op

De Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD is een richtlijn van het GOLD. In het document zijn aanbevelingen opgenomen voor de preventie, diagnostiek en behandeling van COPD.

Vier categorieën: A t/m D

De GOLD-richtlijn deelt patiënten in vier verschillende groepen in voor het bepalen van de optimale behandeling. De indeling is gebaseerd op de mate van symptomen (mMRC- en CAT-vragenlijst) en aantal matige tot ernstige exacerbaties in het afgelopen jaar. De longfunctie (gemeten met de FEV₁) speelt dus geen rol meer in het vaststellen van de ernst van de COPD. Om de ernst van de symptomen vast te stellen adviseert GOLD niet alleen naar klachten van kortademigheid te kijken, maar ook naar andere symptomen, zoals hoesten en slijmvorming. Dit kan met behulp van vragenlijsten, zoals de SGRQ of de CAT.

Behandeladvies

De richtlijn adviseert de volgende behandelingen:

0 tot 1 exacerbaties zonder ziekenhuisopname: 

• Categorie A (weinig symptomen): SABA/SAMA/LABA/LAMA.
• Categorie B (veel symptomen): LABA of LAMA.

≥ 2 exacerbaties of ≥ 1 exacerbatie met ziekenhuisopname: 

• Categorie C (weinig symptomen): LAMA.
• Groep D (veel symptomen): LABA in combinatie met LAMA.

Voor patiënten met GOLD categorie A bestaat de behandeling uit een luchtwegverwijder. Deze mag kort- of langwerkend zijn. Voor patiënten in categorie B adviseert de GOLD-richtlijn een langwerkende luchtwegverwijder. Bij onvoldoende effect komt de patiënt in aanmerking voor een combinatiepreparaat van LABA en LAMA. Bij zeer ernstige kortademigheid kan de arts direct een combinatiepreparaat voorschrijven. Bij onvoldoende effect van een combinatiepreparaat van LABA en LAMA bij categorie B adviseert de GOLD-richtlijn terug te gaan naar een enkelvoudig preparaat.

Bij patiënten met weinig symptomen maar frequente exacerbaties (categorie C) is de eerste stap in de behandeling een LAMA. Bij onvoldoende vermindering van het aantal exacerbaties is de volgende stap bij voorkeur een combinatiepreparaat LABA/LAMA, of anders een combinatie van LABA en ICS. Bij de laatste categorie patiënten (veel symptomen en frequente exacerbaties) adviseert de GOLD-richtlijn te starten met een LABA/LAMA-combinatiepreparaat. Mochten er toch nog exacerbaties optreden dan kan de arts een ICS toevoegen of overstappen op een LABA/ICS-combinatiepreparaat. Dit geldt ook voor patiënten met een hoog aantal eosinofielen (>300 cellen/microliter). Wanneer patiënten ondanks gebruik van een ICS nog exacerbaties doormaken, is het stoppen van het ICS aangewezen.

Therapietrouw en inhalatietechniek cruciaal

De richtlijn benadrukt het belang van een goede inhalatietechniek en therapietrouw. Bij het starten van een geneesmiddel moet de voorschrijver of apotheker de patiënt instrueren en checken of de techniek goed is. Bij onvoldoende effect van een behandeling zal de voorschrijver eerst moeten nagaan of de inhalatietechniek en de therapietrouw in orde zijn alvorens de behandeling te wijzigen.

Belang voor de praktijk

Hoewel er veel overlap bestaat tussen de aanbevelingen uit de NHG-Standaard COPD (2015) en de GOLD-richtlijn, zijn er ook verschillen. De GOLD-richtlijn ziet meer plaats voor combinatiepreparaten LABA/LAMA. Ook spreekt GOLD een voorkeur uit voor LAMA bij patiënten met weinig symptomen maar frequente exacerbaties. Beide richtlijnen zien een beperkte plaats voor ICS bij COPD.

Belangenverstrengeling

GOLD wordt gefinancierd vanuit de verkoop van haar producten. De experts betrokken bij het opstellen van de richtlijn zijn veelal betrokken bij door de farmaceutische industrie gesponsorde studies naar geneesmiddelen voor COPD.

Bron

Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. GOLD 2021 Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD. 2021.

In onderstaande tabel staan de kosten voor de combinatiepreparaten LABA/LAMA/ICS bij COPD. Ook vermelden we de kosten van de combinatie van twee inhalatoren. 

*De getoonde prijs is van de dosering die het meest overeenkomt met de dosering van het combinatiepreparaat.

**Glycopyrronium is alleen beschikbaar als poederinhalator. 

Verantwoording

De prijzen van de geneesmiddelen zijn afkomstig van www.medicijnkosten.nl. De kosten zijn berekend voor een gebruiksduur van 1 jaar. De kosten zijn inclusief BTW (9%) en exclusief het aflevertarief. De prijzen zijn van juli 2021.